متلازمة فرط الأندروجين

بحث متقدم

أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص ض ط ظ ع غ ف ق ك ل م ن هـ و ي

متلازمة فرط الأندروجين

متلازمه فرط اندروجين

hyperandrogenism - hyperandrogénisme

متلازمة فرط (الأندروجين)

الدكتور محمد ضبيط

الآلية المرضية

التظاهرات السريرية

هي مجموعة من الأعراض والعلامات التي تحدث نتيجة زيادة الفعل الأندروجيني في الجسم، ويكون السبب إما زيادة الأندروجينات المفرزة وإما الخلل في نقلها واستقلابها وإما زيادة حساسية الأنسجة المحيطية لها. وتعدّ متلازمة فرط الأندروجين من أكثر الاضطرابات الغدية شيوعاً في النساء في سن الإنجاب.

الآلية المرضية

مصادر الأندروجينات في المرأة هي الغدد الصمّ (وعلى نحو أساسي الغدتان الكظريتان والمبيضان) إضافة إلى بعض الأنسجة المحيطية (كالجلد والنسيج الدهني والكبد).

هناك خمسة أنواع من الأندروجينات المفرزة من الجسم هي:

1 ـ (سلفات ديهيدروإيبي أندروستيرون) dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS).

2 ـ (ديهيدروإيبي أندروستيرون) dehydroepiandrosterone (DHEA).

3 ـ (أندروستينديون) androstenedione.

4 ـ (تستوستيرون) testosterone.

5 ـ (أندروستينديول) androstenediol.

> يفرز المبيض 25 ـ50% من إجمالي التستوستيرون ويرتفع المقدار إلى 75% في منتصف الدورة الطمثية.

> تفرز الغدد الكظرية 100% من (DHEAS) و80% من (DHEA) و50% من الأندروستينديون و25% من التراكيز المحيطية للتستوستيرون. لذلك يعدّ (DHEAS) الأندروجين النوعي المفرز من الكظر.

> تقوم الأنسجة المحيطية بإفراز ما تبقى من التستوستيرون الذي يعدّ الأندروجين الرئيس المسؤول والمؤثر في الأنسجة المستهدفة وهي الجلد (المتمثل بالجريب الشعري الزهمي pilosebaceous) والنسيج الدهني والجهاز التناسلي.

> تؤثر زيادة تركيز الأندروجينات والتستوستيرون تأثيراً خاصاً في الأنسجة المستهدفة وتؤدي إلى ظهور الأعراض المتعلقة به (الشعرانيةhirsutism، ومظاهر الاسترجال virilization، وضخامة الأعضاء التناسلية الظاهرة) وتعاكس هذه التأثيرات عن طريق هرمون هو الإستروجين.

> ولكي يكون للتستوستيرون هذا التأثير في الأنسجة المحيطية المستهدفة ولاسيما الجريب الشعري فإنه يجب أن يتحول إلى (DHT) dihydrotestosterone وهو الشكل الفعّال منه، ويقوم بذلك إنزيم ريدكتاز الألفا ـ5. ومن الممكن قياس كمية (DHT) في الدم وبالتالي يمكن تقييم نشاط الأنسجة المحيطية وفعالية هذا الإنزيم في تحويل الأندروجينات وإنتاجها.

> ترتبط الأندروجينات الجائلة في الدم ببروتينات ناقلة خاصة، ويقدر البروتيـن المسمى (الغلوبولين) الرابط للهرمونات الجنسية بـ(80%) منها، في حين يقدر الألبومين بـ (19%) منها.

> تطرح الأندروجينات على نحو أساسي من الكبد.

> تعزى زيادة الفعل الأندروجيني في الجسم إلى:

1 ـ زيادة إنتاج الأندروجينات المفرزة، ومن الأمثلة: (أورام المبيض والكظر المفرزة، ومتلازمة كوشينغ Cushing syndrome، ومتلازمة المبيض المتعدد الكيسات polycystic ovary syndrome (PCOS) ، وفرط التنسج الكظري الخلقي congenital adrenal hyperplasia (CAH).

2 ـ زيادة التحول المحيطي للأندروجين في الأنسجة المحيطية، وهو ما يحدث في السمنة ومقاومة الأنسولين.

3 ـ انخفاض استقلاب الأندروجينات ولاسيما في الكبد.

4 ـ زيادة حساسية المستقبلات المحيطية ضمن الأنسجة المستهدفة، وتسبب هذه الحالة ما يسمى الشعرانية مجهولة السبب.

5 ـ انخفاض مستويات الغلوبولين الرابط للهرمونات الجنسية وبالتالي ارتفاع تركيز الأندروجينات ولاسيما التستوستيرون الحر وهو ما يحدث في فرط التنسج الكظري الخلقي، ومتلازمة المبيض المتعدد الكيسات، والسمنة.

الأسـباب:

يمكن حصر الأسباب المؤدية إلى متلازمة فرط الأندروجين في:

1 ـ أسباب مبيضية:

أ ـ متلازمة المبيض المتعدد الكيسات، وهي أكثر أسباب فرط متلازمة فرط الأندروجين شيوعاً وتقدر بـ(70 ـ80%) من الحالات.

ب ـ أورام المبيض المفرزة للأندروجينات وهي عديدة منها (ورم الخلايا النقيرية في المبيض، وورم خلايا Sertoli ـLeydig، وورم الخلايا القرابية theca cells، والورم الأرومي بالغدة التناسلية gonadoblastoma).

2 ـ أسباب كظرية:

أ ـ أورام الغدة الكظرية المفرزة للتستوستيرون سواء الحميدة منها أم الخبيثة.

ب ـ متلازمة كوشينغ التي يُرى فيها إفراز زائد من الأندروجينات.

ج ـ فرط التنسج الكظري الخلقي ولها شكلان مميزان:

ـــ الشكل التقليدي أو الباكر: يحدث في الطفولة ونسبته 90% من الحالات، ينجم عن خلل خلقي بنقص (إنزيم 21 ـهيدروكسيلاز)؛ مما يؤدي لارتفاع الهرمون الموجه لقشر الكظر ACTH وتحريض قشر الكظر على إفراز الأندروجينات وخاصة (هرمون 17 ـهيدروكسي بروجستيرون)، الذي يمكن بقياسه تشخيص المرض. يترافق هذا الشكل بنقص في التطور الحركي النفسي مع ضمور الأعضاء التناسلية.

ـــ الشكل غير التقليدي أو المتأخر الحدوث: وهو شكل غير كامل من فرط التنسج الكظري الخلقي، يحدث فقط في 10% من الحالات ونسبة حدوثه في النساء المصابات بمتلازمة فرط الأندروجين 1 ـ5%. تشبه المظاهر السريرية هنا متلازمة المبيض متعدد الكيسات.

3 ـ أسباب أخرى:

أ ـ دوائية: وتنجم عن زيادة تناول الأندروجينات ومنها (الستيروئيدات الابتنائية anabolic steroids والتستوستيرون وDHEAS والدانازول danazol والجرعات العالية من حبوب منع الحمل).

ب ـ زيادة الأندروجينات في أثناء الحمل.

ج ـ فرط (برولاكتين) الدم الذي قد يترافق بفرط الأندروجين.

د ـ السمنة وزيادة مقاومة الأنسولين اللذان يترافقان بارتفاع تركيز الأندروجينات وزيادة تحوله في النسج المحيطية (الجلد والنسيج الدهني) إلى التستوستيرون الحر، إضافة إلى ذلك يدخل انخفاض تركيز الغلوبولين الرابط للهرمونات الجنسية في الآلية.

هـ ـ قد تنجم أعراض متلازمة فرط الأندروجين بسبب زيادة حساسية المستقبلات المحيطية للأندروجينات من دون وجود زيادة أو شذوذ هرموني مكشوف. وغالباً ما يتظاهر هذا الشكل بشعرانية مجهولة السبب، وغالباً ما يكون لدى المرأة المصابة دورات طبيعية، ومبيضان طبيعيان، وكظران طبيعيان، ولا يوجد ارتفاع في تراكيز التستوستيرون أو الأندروجينات الأخرى.

التظاهرات السريرية

1 ـ الشعرانية: وتعرّف على أنها زيادة في عدد الأشعار الانتهائية وطولها في الأماكن ذات الحساسية للأندروجينات.

2 ـ زيادة الوزن مع الطول ويعبّر عنها بزيادة مشعر كتلة الجسم (BMI) وهو حاصل قسمة الوزن على مربع الطول.

3 ـ اضطراب الدورة الطمثية.

4 ـ علامات استرجالية: ولا تحدث في كل الحالات بل في الحالات الشديدة فحسب وتتضمن: الصلع وخفة الأشعار وضمور الثديين، وضخامة العضلات وانقطاع الطمث وخشونة الصوت وضخامة البظر.

5 ـ العلامات الجلدية: وهي عديدة مثل العُدّ (حب الشباب)، والحاصات alopecia، وبعض الأورام الجلدية مثل الشواك الأسود acanthosis nigricans.

مخبرياً

بحسب السبب المؤدي يمكن أن يشاهد ارتفاع قيم مجموعة من الهرمونات:

ـ : DHEASوارتفاعه يدل أساساً على مشكلة كظرية، فارتفاعها أكثر من 700 مكروغرام/د.ل (وأكثر من 400 مكروغرام/دل في النساء بسن الضهى) يدل على وجود أورام كظرية مفرزة أو متلازمة كوشينغ.

ـ التستوستيرون الكلّي: ويجرى في الصباح الباكر، ويدل ارتفاعه على عدة آفات، فارتفاعه لأكثر من 80 نانوغرام/دل يترافق بوجود شعرانية مع عدم وجود إباضة، أما ارتفاعه أكثر من ذلك حتى 200نانوغرام/دل فيجب التفكير معه بوجود متلازمة المبيض متعدد الكيسات، أما إذا بلغت قيمته أكثر من 200نانوغرام/دل (أو أكثر من 100نانو غرام/دل بعد سن الضهى) فيوحي بوجود ورم مبيضي مفرز أو ورم كظري مفرز.

ـ 17 ـ هيدروكسي بروجستيرون: يرتفع طبيعياً في الطور اللوتئيني من الدورة الطمثية، لذلك فإن قياسه وتقييمه يجب أن يتم في الطور الجريبي، ولا قيمة تشخيصية بارتفاعه إلى حدود 200نانوغرام/ دل، بل يعاد التقييم في هذه الحالة بعد حقن ACTH الخارجي (الاختبارات الوظيفية). أما الارتفاع لأكثر من 800 نانوغرام/دل فيدل على فرط التنسج الكظري الخلقي.

ـ كورتيزول البول: وارتفاعه مشخص لداء كوشينغ.

ـ ارتفاع الهرمون الملوتن LH، وارتفاع النسبة بينه وبين الهرمون المنبه للجريب FSH التي إذا زادت على مثلين ونصف فهي مشخص لمتلازمة المبيض متعدد الكيسات.

اختبارات أخرى

قد يكون من الضروري إجراء اختبارات أخرى مساعدة على التشخيص إضافة إلى دورها الكبير في تحديد السبب، من هذه الاختبارات:

ـ قياس تركيز (الغلوبولين) الرابط للهرمونات الجنسية و(الألبومين).

ـ معايرة تركيز (الديهيدروتستوستيرون) وتقييم نشاط الأنسجة المحيطية وفعالية إنزيم (ريدكتاز الألفا ـ5) في تحويل الأندروجينات المحيطية وإنتاجها.

ـ معايرة السكر الصباحي والأنسولين.

ـ معايرة الشحوم الثلاثية والكوليسترول.

ـ الاختبارات الوظيفية: وتجرى حين تكون قيمة الأندروجين المقاس غير مشخّصة، فتحقن مواد محرّضة أو مثبطة لإفراز هذه الأندروجينات، ثم تعاير من جديد لتحديد مدى استجابة الغدد لها، ومن الأمثلة:

> تثبيط إفراز الـ DHEAS بإعطاء (الديكساميتازون).

> تحريض إفراز (17 ـ هيدروكسي بروجستيرون) بحقن الهرمون الموجه لقشر الكظر.

> يجب أن تجرى الاستقصاءات الشعاعية كالصدى والتصوير الطبقي المحوري والرنين المغنطيسي مع الإجراءات الأخرى لتأكيد التشخيص ولاسيما الأورام الكظرية والمبيضية، والمبيض متعدد الكيسات.

العـلاج:

1 ـ العلاج الدوائي: ويهدف أساساً إلى:

أ ـ تصحيح الأعراض الناجمة عن زيادة الفعل الأندروجيني بحسب الآلية المسببة:

ـ تثبيط إنتاج الأندروجينات سواء المبيضية (بإعطاء الإستروجين أو البروجستيرون أو إعطائهما معاً مثل حبوب منع الحمل) أم الكظرية (منهاdexamethasone أوprednisolone ).

ـ استخدام مضادات الأندروجينات أو مثبطات عملها مثل: flutamide و spironolactone و finasteride.

ـ استخدام مثبطات إنزيم ريدكتاز الألفا ـ5: وبالتالي تخفيف التحويل المحيطي للتستوستيرون، مثل finasteride.

ـ استخدام الأدوية المحسسة للأنسولين والخافضة للسكر مثل metformin.

ـ استخدام bromocriptine بوجود فرط (البرولاكتين).

ب ـ العلاجات العرضية الثانوية:

ـ علاج الشعرانية.

ـ علاج الحطاطات الجلدية.

ـ علاج العقم وتحريض الإباضة.

ـ تخفيف الوزن وعلاج السمنة.

2 ـ العلاج الجراحي: والاستطباب هنا بوجود حالة تستدعي الإجراء الجراحي، ومن الأمثلة:

ـ الأورام المبيضية والكظرية، ويكون العلاج بالاستئصال.

ـ المبيض المتعدد الكيسات بالتثقيب الليزري أو الكهربائي أو بالقطع الإسفيني.

علينا أن نتذكر

> إن أسباب متلازمة فرط الأندروجين متعددة وهي إما مبيضية وإما كظرية وإما دوائية وإما زيادة في حساسية المستقبلات المحيطية.

> أهم العلامات السريرية المرافقة لمتلازمة فرط الأندروجين: الشعرانية، زيادة مشعر كتلة الجسم، والعلامات الجلدية (العُدّ والحطاطات).

> يعتمد تشخيص متلازمة فرط الأندروجين على العلامات السريرية إضافة إلى المعايرة المخبرية لمجموعة من الهرمونات التي يختلف ارتفاعها حسب السبب المؤدي.

> يكون علاج متلازمة فرط الأندروجين إما دوائياً لتصحيح الأعراض الناجمة عن زيادة الفعل الأندروجيني مع العلاجات الثانوية للأعراض المرافقة (كالشعرانية)، وإما جراحياً لبعض الآفات المسببة (كالأورام والمبيض متعدد الكيسات).