اعتلالات الدماغ الاستقلابية في الأطفال

أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص ض ط ظ ع غ ف ق ك ل م ن هـ و ي

اعتلالات الدماغ الاستقلابية في الأطفال

اعتلالات دماغ استقلابيه في اطفال

metabolic encephalopathies in children - encéphalopathies métaboliques chez les enfants

سمير بقلة

في الوليد	اضطرابات استقلاب الحموض العضوية
الرضع الصغار (الرضاعة المبكرة)	بيلة الهوموسستين
فترة الرضاعة المتأخرة (1ـ3) سنة	اضطرابات حلقة اليوريا
الطفولة والمراهقة	متلازمة ليش نيهان
اضطرابات استقلاب الحموض الأمينية

تعدّ اعتلالات الدماغ الاستقلابية metabolic encephalopathies جزءاً مهماً من الأمراض العصبية في الأطفال، وتتميز باعتلال دماغي مترقٍّ خلافاً للاعتلالات الدماغية الثابتة التي تشاهد في تشوهات الدماغ أو في الاضطرابات الصبغية. وتقييم ترقي الأعراض العصبية ليس بالأمر السهل دوماً في الأطفال، ومن الصعوبات الأخرى في تشخيص هذه الأمراض حدوث بعضها بشكل نوب حادة تشبه الحالات الخمجية. ولسهولة التوجه للتشخيص يمكن الاعتماد على العمر حين بدء الأعراض وعلى المظاهر السريرية الرئيسية، فهناك لكل مجموعة عمرية (وليد - رضيع - طفل) أنماط معيّنة من التظاهرات السريرية تساعد على تحديد المرض.

أولاً- في الوليد newborn:

الجنين محمي إلى حد ما من التظاهرات الاستقلابية، فالأم قادرة على استقلاب المركّبات التي لا يمكن للجنين أن يستقلبها. لهذا من الشائع وجود فاصلة حرة بين الولادة وظهور الأعراض العصبية. وتتظاهر اضطرابات الحموض الأمينية واضطرابات حلقة البولة بعد أن يبدأ الوليد بتناول البروتينات. تكون التظاهرات العصبية لهذه الأمراض في هذا العمر غير نوعية وعلى الطبيب أن يتنبه لاحتمال وجود اضطراب استقلابي في الوليد الذي لديه:

1- اضطراب الوعي الذي يحدث بعيداً عن فترة المخاض والولادة أو بغياب قصة نقص التأكسج.

2- اضطراب المقوية والوضعة وغياب الحركة العفوية.

3- اضطراب حلقة النوم - الصحو.

4- اضطراب حركات العين.

5- اختلاجات.

6- أعراض أخرى مختلفة كنوب توقف التنفس المتأخرة، وضعف الرضاعة والقياء. وكثيراً ما يشك لدى هؤلاء بالخمج، ولكن التقييم يكشف السبب.

وهناك بعض المظاهر السريرية (ليست حصراً عصبية) التي إن صودفت تزيد من احتمال الإصابة، وهي:

1- صعوبات التغذية (قياء، أو صعوبة البلع) التي تحدث بعد فترة من الرضاعة الطبيعية (اضطرابات الحموض الأمينية، والحموض العضوية وحلقة اليوريا).

2- فرط التهوية (حماض).

3- رائحة خاصة في البول كداء بيلة شراب القيقب (maple syrup urine disease (MSUD، وبيلة حمض الإيزوفاليريك isovaleric acid، وبيلة حمض الغلوتاريك نمط II.

4- مظاهر شكلية جسمية خاصة متلازمة Zellweger، اضطراب عديدات السكاريد المخاطية.

5- ضخامة كبدية طحالية (أدواء الخزن).

6- اعتلال العضلة القلبية (اضطرابات المتقدرات، داء بومب Pompe).

7- كلية عديدة الكيسات وأدواء البيروكسيّة peroxisome وعيوب الحموض العضوية.

8- الساد، واضطرابات الجلد والأشعار (أدواء البيروكسيّة، عيوب الحموض العضوية).

ويكون التقييم العام لهؤلاء المرضى - رغم أنه قد يتغير مع كل حالة بحسب الوضع السريري والموجودات المخبرية الأولية - كالتالي:

1- تحديد التظاهرات السريرية الموحية بالمرض العصبي العضلي. ويتضمن ذلك تحري القصة العائلية للأطفال المصابين وغياب العلامات المخبرية للخمج.

2- مجموعة بدئية من التحاليل المخبرية تتضمن: تحري الكيتون في البول، وحمض اللبن في الدم وسكر الدم، والأمونيا والكارنيتين carnitine، وغازات الدم لتحري الحماض والمعاوضة التنفسية، وسكر السائل الدماغي الشوكي والبروتين وحمض اللبن.

ويُتوصل بذلك إلى عدة مجموعات من الشذوذات:

أ- حماض كيتوني + نقص سكر دم: كما في بيلة الحموض الأمينية والعضوية، وداء خزن الغليكوجين الأول.

ب- حماض لبني كما في عوز البيروفات ديهيدروجيناز والبيروفات ديكاربوكسيلاز أو أعواز إنزيمات السلسلة التنفسية.

ج- فرط أمونيا الدم والقلاء التنفسي: كما في اضطرابات حلقة اليوريا.

د- نقص سكر دم لا كيتوني كما في عيوب أكسدة الحموض الدسمة المتقدري.

والخطوتان التاليتان (3 و 4) تتمان عادة معاً، وتسمحان بتقصٍّ أدق لاحتمالات التشخيص:

3- عينات من الدم والبول تؤخذ في أثناء المرض الحاد لكشف الحالة في ذروة الاضطراب الاستقلابي. من أهم الفحوص:

أ- رحلان الحموض الأمينية، وكارنيتين البلازما، وأسيل كارنيتين والغليسين.

ب- الحموض الدسمة طويلة السلسلة جداً في البلازما.

ج- رحلان الحموض العضوية في البول.

د- حمض الفيتاني phytanic acid، والحموض الصفراوية في الدم والبول.

هـ- عيار انزيمي نوعي.

و- خزعة كبد - وعضلات…

4- لما كان من المحتمل حدوث أذية دماغية إذا تأخر التدبير يُبدأ بعدد من العلاجات غير النوعية فور الشك باضطراب استقلابي عصبي وبعد أخذ العينات الدموية وإرسالها إلى المخبر، تتضمن هذه التدابير العلاجية:

أ- تحديد الوارد البروتيني.

ب- حقن غلوكوز وريدياً.

ج- البيكربونات للحماض.

د- بنزوات الصوديوم لتسهيل الطرق البديلة للأمونيا.

هـ- الڤيتامينات، ومنها B12 (500 مكروغرام في اليوم) والـ biotin (10 ملغ/يوم).

و- الكارنيتين (200 ملغ/كغ/يوم على جرعتين).

ز- إمكانية التحال الصفاقي أو الدموي.

هذه التدابير على الرغم من أنها غير نوعية، ولكنها كثيراً ما تسمح بتحسين الأعراض العصبية ريثما يُتوصل إلى التشخيص الأكيد.

ثانياً- الرضع الصغار (الرضاعة المبكرة):

للاضطرابات الاستقلابية التي تظهر بين عمر شهر وعمر سنة، علامات سريرية مميزة نسبياً ذات أهمية في التشخيص التفريقي، يمكن تلخيصها في المجموعات التالية:

1- التقهقر العصبي أو فقدان الركائز التطورية: أهم أمراض هذه المجموعة: داء ليغ Leigh، داء كراب Krabbe، داء كاناڤان Canavan، داء نيمان بك Niemann-Pick، داء غوشر Gaucher، داء فاربر Farber.

2- أعراض أو علامات عصبية فريدة تتضمن:

أ- فرط مقوية مع فرط استثارة: داء Krabbe الداء الغانغليوزيدي 2 GM2 gangliosidosis 2.

ب- سوء وظيفة تنفسية متقطعاً: مع حماض استقلابي أو من دون ذلك (ليغ، عيوب حلقة اليوريا والكارنيتين).

ج- رَقَصاً أو خلل مقوية: (داء ليغ، غلوتاريك أسيد يوريا).

د- اضطرابات عينية: (تشوهات، وتنكس شبكية صباغي)، وبقعة الكرزة (الداء الغانغليوزيدي1GM1gangliosidosis 1 ، فاربر…) وقد تترافق مع نوب رَمَعية عضلية (داء ألبرز Alpers، بيوتينيداز، داء منكه Menkes).

3- تظاهرات غير عصبية مهمة في التشخيص تتضمن:

أ- فشل النمو (داء ليغ، وفاربر، ومنكه، وكانافان، وبومب).

ب- ضخامة حشوية: أدواء غوشر GM1. Gaucher.

ج- تبدلات شكلية: GM1 ومنكه ولو Lowe وزلويكَر Zellweger.

د- تبدلات جلدية: الأشعار أو هيكيلية (فاربر وBiotinidase ومنكه وGM1 ولو وغوشر).

هـ- حماضاً أنبوبياً كلوياً، سوء وظيفة كبدية أو كظرية (لو Lowe).

و- اندخالات في الكريات البيض (Farber, Gaucher, GM1).

وتتضمن الدراسة المخبرية البدئية في هذا العمر:

1- عيار الغلوكوز، والأمونيا، وحمض اللبن، والأجسام الكيتونية والكارنيتين في الدم.

2- عيار اللاكتات، والغلوكوز والبروتين في السائل الدماغي الشوكي.

3- تقييماً عينياً يتضمن تخطيط كهربية الشبكية والفحص بالمصباح الشقي.

4- تخطيط الأعصاب (سرعة النقل العصبي) والعضلات.

5- الرنين المغنطيسي MRI للدماغ.

6- رحلان الحموض الأمينية في الدم، والحموض العضوية في البول، والحموض الدسمة في الدم.

7- خزعة من النسيج المناسب (نقي عظام، أو ملتحمة…).

يؤكد التشخيص لاحقاً بالاختبار النوعي.

ثالثاً- فترة الرضاعة المتأخرة (1-3) سنة:

يظهر في هذا العمر العديد من الأمراض السابقة، وربما كانت بمظاهر سريرية مختلفة عن مظاهرها في العمر الأصغر. كما تظهر في هذا العمر أمراض أخرى لأول مرّة. وهناك العديد من التظاهرات السريرية النوعية يجب الانتباه إليها:

1- اضطراب السير المترقي: مجموعة أدواء خزن الشحوم والأمراض التي تصيب السبيل الهرمي أو الأعصاب المحيطية أو كليهما معاً.

2- رَنَح، عسر مقوية أو رَقَص كنعي: رنح توسع الشعريات، متلازمة Rett.

3- الرمع العضلي myoclonus وجود ضعف قدرة بصرية يوحي بشدة على الداء الليبوفوسيني السيروئيدي Ceroid lipofuscinosis.

4- اعتلال الدماغ (السبات) النوبي:

أ- عيوب الأكسدة B (متقدرية).

ب- عيوب حلقة اليوريا.

ج- اضطراب الكارنيتين.

د- بيلات الحموض الأمينية (بروبيونيك، أو ميثيل مالونيك، أو بيلة شراب القيقب MSUD).

هـ- بيلات الحموض العضوية.

و- متلازمة ليغ، وعوز بيروفات ديهيدروجيناز، وعوز فروكتوز، و6 بيفوسفات.

5- تشوهات هيكلية مترقية: أدواء عديدات السكاريد.

رابعاً- الطفولة والمراهقة:

لكثير من الأمراض التي تحدث بعمر باكر أشكال متأخرة، قد تظهر في هذا العمر مثل داء كراب وتاي- ساكس Tay- Sachs. والمظاهر السريرية المميزة للأمراض العصبية الاستقلابية في هذا العمر:

1- تشنج مترقٍّ: (الاعتلال العصبي النخاعي الكظري، والتشنج النصفي العائلي المترقي. والأشكال المتأخرة من حثل المادة البيضاء متغاير الصباغ، وداء كراب، وعوز الأرجيناز، وGM2 وداء هالّرفوردن- سباتز Hallervorcton-Spatz)، وتتميز كل هذه الحالات بالترقي البطيء مع اشتراك المظاهر الحركية الروحية.

2- رنح مخيخي (مع رمع عضلي، وسوء وتار، ورنح فريدرايخ).

3- رمع عضلي: تظاهرة أساسية في MERRF، داء لافورا Lafora، سيال- دوزيس sial-dosis نمط II.

4- أعراض خارج هرمية: صمل، ورقص، وكنع، وخلل التوتر dystonia (سوء وتار)، وتميز التظاهر السريري لأدواء: ويلسون، هنتينغتون، هالرفوردن سباتز، وبعض الحماضات العضوية، والعديد من المتلازمات العائلية لخلل التوتر والرقص الكنعي، وبعض مرضى رنح توسع الشعريات يتظاهرون بخلل التوتر أو كنع أو بكليهما معاً.

5- اعتلال عصبي أو إصابة عصبون حركي مترقٍّ: يشاهد الاعتلال العصبي المترقي في داء ريفسوم Refsum، واعتلالات الأعصاب النشوانية العائلية amyloid، وداء Tangier، وداء فابري، والبورفيريا الحادة المتقطعة.

6- خلل روحي وتبدلات سلوكية: أمراض تتظاهر بإصابة منتشرة في الجهاز العصبي المركزي، بينها أمراض المتقدرات myoclnous epilepsy and ragged-red fibers (MERRF), mitocondrial encephalopathy lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS)، والأشكال الشبابية للـ GM2، وحثل المادة البيضاء متغاير الصباغ والحثل الكظري الأبيض.

7- اعتلال دماغ نوبي: أهمها هنا داء هارتنب Hartnup (مع طفح جلدي مستمر وأعراض نفسية نوبية). ثم الحماضات العضوية، وعيوب حلقة اليوريا، وعوز البيوتينيداز واضطرابات المتقدرات، وهذه كلها تبدأ في أعمار أكبر عادة.

8- حوادث متكررة شبيهة بالنشبات: بيلة الهوموسيستين، وداء فابري وداء Menkes، وتعدّ هذه الحوادث التظاهرات المميزة لأدواء المتقدرات (MELAS).

9- فقد رؤية مترقي: الشكل الشبابي للداء العصبي الليبوفوسيني السيروئيدي neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL)، والسيالودوزيز، والحثل الكظري الأبيض، والشكل الشبابي لداء كراب، وMELAS، وضمور العصب البصري لليبر (Leber).

بعد هذا التقديم للمقاربة السريرية لهذه الاضطرابات الاستقلابية هذه أهمها:

أولاً- اضطرابات استقلاب الحموض الأمينية aminoacids metabolism. D:

1- بيلة الفينيل كيتون (PKU) phenylketonuria: هي اضطراب استقلاب الفنيل آلانين يؤدي إلى تأخر عقلي شديد وخلل في تطور الأصبغة، لذا يكون المصابون أبهت لوناً شقر الشعر وزرق العينين، ومستوى الذكاء في غير المعالجين أقل من 30. تتضمن الأعراض الباكرة الهياج والقياء الشديد الذي كثيراً ما يقود إلى جراحة لتضيق بوابي، وقد يحدث طفح أكزيمائي على الوجه، وتشم رائحة خاصة مميزة (رائحة حمض الفنيل أسيتيك)، تشبة الرائحة الفأرية. وتشمل الموجودات العصبية عدا التأخر العقلي الشديد: فرط المقوية الخفيف (حالات قليلة من تشنج نصفي شديد)، وصغر الرأس، ورجفاناً، وحركات غير هادفة في اليدين، واضطرابات سلوكية وفرط حركية، تحدث الاختلاجات في ربع الحالات، ويكون تخطيط الدماغ شاذاً في 80% من الحالات، قد يبدي تصوير الدماغ المقطعي أو بالرنين المغنطيسي ضموراً قشرياً. تنجم الإمراضية العصبية للمرض عن تأخر النخاعين في الجملة العصبية المركزية، تتراكم في الدم مقادير عالية من الفينيل آلانين يتحول بعضها إلى مواد وسيطة يمكن كشفها في البول (اختبار كلور الحديدي). الطريقة المثلى للتشخيص هي عيار الفينيل آلانين في الدم التي أصبحت تستعمل لإجراء مسح وليدي لكشف المرض قبل تطور الأعراض العصبية. الخلل الإنزيمي في بيلة الفينيل كيتون (PKU) phenylketonuria هو عوز إنزيم الفينيل آلانين هدروكسيلاز الذي يمنع تحول الفينيل آلانين إلى تيروزين (نقص المستوى المصلي للتيروزين)، وقد كشفت مورثة المرض على الصبغي 12؛ مما أدى إلى القدرة على التشخيص في أثناء الحمل. ينتقل المرض بصفة جسمية مقهورة، وكشف ما لا يقل عن 31 طفرة مختلفة في مورثة الفينيل آلانين هدروكسيلاز.

العلاج بتحديد الوارد الغذائي من الفينيل آلانين، للمحافظة على مستوى دموي منه أقل من 300 مكرومول/ل. ولم يتفق بعد على العمر الذي توقف فيه الحمية. وقد أوقفت سابقاً بعمر 5 سنوات، ولكن تبين من دراسات لاحقة أن إيقاف الحمية بعمر 6 سنوات أدى إلى تناقص حاصل الذكاء intelligence quotient (IQ)، ومع ذلك يمكن التخفيف من صرامة الحمية بعد عمر 6 سنوات.

2- اضطرابات استقلاب البيوبترين biopterin: مجموعة اضطرابات سميت فرط فينيل آلانين الدم الخبيث أو بيلة الفينيل آلانين غير النموذجية تنجم عن خلل في تركيب التتراهدروبيوبترين tetrahydrobiopterin اللازم لعمل الفينيل آلانين هيدروكسيلاز. يرى في الطفل المصاب فرط مقوية شديد مع نوب قعس ظهري، وقد تحدث اختلاجات باكرة (في الشهر الثالث من العمر)، والنوب الرمعية العضلية myoclonic شائعة، اشتداد المنعكسات الوترية مع علامة بابنسكي إيجابية، وصعوبة الرضاعة، وفرط مفرزات وإلعاب. يبدو الطفل وسناً، وقد يصاب برجفان أو حركات عسر مقوية. يتراجع الوعي تدريجياً، وقد يصل إلى تأخر شديد. يبدي تصوير الدماغ ضموراً دماغياً، ويكون الرأس صغيراً، ويتوفى المصاب في سن الطفولة عادة. يرتفع مستوى الفينيل آلانين في الدم. المشكلة أن بعض الحالات تحدث من دون ارتفاع الفينيل آلانين في البدء - على الأقل في فترة الرضاعة- ليرتفع لاحقاً. يتدخل التتراهدروبيوبترين أيضاً بوصفه عاملاً وسيطاً في هدرلة التريبتوفان والتيروزين، ويؤدي عوزه إلى خلل في تركيب السيروتونين والدوبامين والنورأبينفرين. يتم التشخيص بعيار الـ Pterin في البول، أو بإعطاء التتراهدروبيوبترين الذي يؤدي إلى تناقص تركيز الفينيل آلانين في الدم إلى مستواه الطبيعي سريعاً، في حين لا يحدث ذلك في المصابين ببيلة الفينيل كيتون (PKU) (ويتم الاختبار بإعطاء 2ملغ/كغ مع غذاء طبيعي، ويتأكد التشخيص بعيار الإنزيم الناقص في خزعة كبدية أو في اللمفاويات أو مصورات الليف، كما يمكن تقييمه في اختبار المسح الوليدي).

كشفت مورثة الإصابة على الصبغي الرابع، وكل هذه الاضطرابات جسمية مقهورة، والتشخيص قبل الولادة ممكن.

العلاج بإعطاء: تتراهدروبيوبترين، 5 هدروكسي تريتبوفان والـ DOPA.

3- بيلة شراب القيقب (MSUP) maple syrup urine disease: خلل في استقلاب الحموض الأمينية متشعبة السلسلة، يكون مميتاً في معظم الحالات الوليدية حتى المرضى الذين شخصوا باكراً وعولجوا جيداً قد يموتون في فترة الرضاعة، والأطفال الناجون مصابون غالباًً بتأخر عقلي. يحدث الخلل في الديكاربوكسيلاز المسؤول عن استقلاب اللوسين، والإيزولوسين والفالين والذي يمكن كشفه في الكريات البيض أو المصورات المزروعة.

يبدو المصاب طبيعياً حين الولادة لتبدأ الأعراض بعد 24 ساعة - 5 أيام بصعوبة رضاعة أو اضطراب التنفس مع فقد المنعكسات الذاتية فقداً مترقياً، وقد يحدث نقص سكر دم عرضي. والأعراض الوصفية هي: الاختلاجات، والقعس الظهري والصمل العضلي المعمم (مع رخاوة متقطعة أو من دون ذلك). وقد يكون السبات عميقاً. يشاهد في صورة الدماغ ضمور قشري مع إصابة المادة البيضاء. تحدث الوفاة عادة بعد تطور صلابة فصل المخ.

اشتق اسم المرض من رائحة البول. ترتفع الحموض الأمينية المتشبعة السلسلة ومشتقاتها الكيتونية في الدم والبول، ويكون التشخيص بعيار هذه الحموض في الدم.

قد تحدث أشكال خفيفة يكون فيها العوز الإنزيمي غير تام، وتحدث الأعراض في بعض هذه الأشكال بشكل نوبي (نوب من بيلة حموض كيتونية) بأعراض عصبية متكررة من رنح ووسن في طفل مصاب بتأخر عقلي أو من دون هذا التأخر. قد تثار النوب بالخمج والجراحة أو التخدير، وهناك شكل خاص من المرض وصف بأنه مستجيب للتيامين.

تنتقل كل أشكال المرض بصفة جسمية مقهورة، والتشخيص قبل الولادة ممكن. يجب تطبيق التيامين مع تنظيم الحمية حتى المحافظة على مستوى مصلي طبيعي من الحموض الأمينية المتشعبة. قد تكون المعالجة صعبة، ولكن في بعض الحالات التي شخصت وعولجت باكراً جداً أمكن الوصول إلى تطور عقلي طبيعي.

ثانياً- اضطرابات استقلاب الحموض العضوية organic acids metabolism disorders:

1- خلل استقلاب البروبيونات، الحماض البروبيوني propionic acidemia: يحـدث فـي هذا الاضطراب (وفي الحماض الميثيل مالوني، وفي عوز الكاربوكسيلاز المتعدد) مرض حماضي مهدد للحياة في الرضاعة الباكرة يتميز سريرياً بالقياء، والتجفاف مع تطور نحو السبات، ويتميز استقلابياً بارتفاع خلون الدم ارتفاعاً شديداً، وانخفاض البيكربونات والـ pH، قد ترتفع أمونيا الدم مع ارتفاع غليسين الدم والبول. تحدث هجمات معاودة من الحماض الاستقلابي مترافقة والخلون مشابهة لما يشاهد في السبات السكري، ويبدو بالتحليل انخفاض العدلات والصفيحات وفقر دم أحياناً. قد يكون تخلخل العظام شديداً لدرجة حدوث كسور مرضية، وقد يحدث تأخر عقلي، ولكنه يغلب أن ينجم عن مضاعفات المرض في الرضع الصغار (الصدمة وانخفاض الجريان الدموي الدماغي) أو من ارتفاع الأمونيا الدموية، ولكن هناك حالات تظاهرت لأول مرّة في الطفولة المتأخرة أو ربما في الكهولة بأعراض عصبية بحتة كالرقص وعسر المقوية، كما ذكرت حالات كارثية من احتشاء حاد في النوى القاعدية.

تبدأ الأعراض عادة بالقياء مما قد يشخص معه وجود تضيق عضلة البواب، وقد تحدث اختلاجات، ويتم التشخيص بتحليل الحموض العضوية في البول حيث يكون المركّب المشخص هو: الميثيل سيترات Methylcitrate. يكون الخلل الجزيئي في فعالية Propionyl-Carboxylase الذي يتدخل في تدرك الإيزولوستين والفالين والتريونين والمثيونين التي تحول البروبيونيل إلى ميثيل مالونيك. للإنزيم وحدتان: ألفا وبيتا تم كشف مورثتيهما على الصبغيين (13) و(3) على الترتيب. لذا أصبح التشخيص قبل الولادة ممكناً وكذلك العلاج قبل الولادة؛ ولاسيما في الحالات المستجيبة للڤيتامين ب12 أو البوتين بإعطاء جرعات علاجية للأم، وقد أدى إلى نتائج جيدة في منع النوبة الاستقلابية البدئية التي تحدث في ساعات بعد الولادة، وقد تكون قاتلة.

يتظاهر احمضاض الدم بالمثيل مالونيك methylmalonic acidemia وعوز الكاربوكسيلاز المتعدد بصورة سريرية صاعقة، وربما كانت قاتلة في فترة الوليد. تبدو في المصاب هجمات حماض مع خلون، وتجفاف، وفرط أمونيا وقد يتطور إلى سبات عميق. ويبدو في المصابين بعوز الكاربوكسيلاز المتعدد طفح جلدي حمامي معمم وحاصة معممة. لكل من الاضطرابين نمط مميز من طرح الحموض العضوية. ففي الأول تطرح كميات كبيرة من حمض الميثيل مالونيك مع كميات من هدروكسي بروبيونيك، وفي الثاني يطرح 3- هدروكسي بروبيونيك والميثيل سيتريك وكميات كبيرة من 3- هيدروكسي إيزوفاليريك وحمض اللبن.

الخلل في حماض الميثيل مالونيك هو في فعالية إنزيم فينيل مالونيك ميوتاز الذي تتوضع مورثته على الصبغي السادس، وهناك شكل منه يستجيب للڤيتامين ب12. أما في عوز الكاربوكسيلاز المتعدد فهناك فعالية شاذة لبروبيونيل كاربوكسيلاز، وبيروفات كاربوكسيلاز، وهولوكاربوكسيلاز، وهناك شكل آخر من عوز الكاربوكسيلاز المتعدد ناجم عن عوز البيوتينيداز.

يعتمد العلاج على تحديد الوارد الغذائي البروتيني بشدة (1غ/كغ/يوم)، ويعطى الڤيتامين ب12 في الحالات المستجيبة له من الحماض بالميثيل مالونيك؛ وفي عوز الكاربوكسيلاز المتعدد يكون العلاج بجرعات صغيرة من البيوتين (10ملغ/يوم)، وهو التدبير الوحيد اللازم، وتعالج هجمات الحماض بالسوائل الوريدية مع بيكربونات الصوديوم.

2- الحماض بالإيزوڤاليريك Isovaleric acidemia: هو اضطراب في تدرك اللوسين سمي قديماً متلازمة القدم المتعرقة sweaty foot syn. بسبب الرائحة المميزة لحمض الإيزوڤاليريك. يتظاهر بمرض شديد باكر شبيه بما في الحماض البروبيوني يبدأ بالقياء. وتتضمن الأعراض العصبية: الرجفان والاختلاجات، وتترقى نحو السبات. ومخبرياً يكشف الحماض مع كيتون وارتفاع الأمونيا أحياناً، وقد تنقص الكريات البيض والصفيحات مع فقر دم. تحدث الوفاة في أيام أو أسابيع بعد الولادة، والناجون من الهجمة الأولى قد يتعرضون لهجمات متكررة من القياء والحماض والرنح، تتطور نحو السبات، وقد تتلو هذه النوب الأخماج أو الجراحة. تكون الرائحة الخاصة أكثر وضوحاً في أثناء الهجمة، ولكنها قد تغيب، وقد يكون التأخر العقلي من العقابيل. ويتظاهر في بعض المرضى برنح مستمر، ورجفان، واشتداد المنعكسات الوترية أو حركات خارج هرمية لا إرادية. يتم التشخيص بكشف الإيزوفاليريك غليسين في البول، ويطرح منه في البول مقدار 3غ/يوم، وتفيد معايرته في مراقبة نجاح العلاج. معايرة الحمض نفسه في الدم صعبة، وقد يرتفع الغليسين في الدم، والخلل الجزيئي كائن في إنزيم Isovaleryl COA dehydrogenase، ومعايرته صعبة حتى الآن، والمورثة متوضعة على الصبغي (15).

تعالج الهجمة الحادة بإعطاء سوائل وريدية كبيرة تحتوي على غلوكوز وشوارد، قد يفيد التحال الدموي وتبديل الدم أو الرحض الصفاقي في الولدان المصابين بفرط الأمونيا خاصة، وقد تفيد إضافة الغليسين في التدبير الحاد بجرعة 250 ملغ/يوم. ويستخدم الغليسين بجرعات 800 ملغ/يوم في التدبير المزمن الذي يعتمد على نحو أساسي على تحديد الوارد من اللوسين بتخفيض الوارد البروتيني.

3- بيلة حمض الغلوتاريك glutaric aciduria: له نمطان: النمط الأول هو اضطراب عصبي تنكسي تحدث فيه اختلاجات، وتشنج، وحركات لا إرادية مع كبر محيط الرأس، ويبدي تصوير المخ ضموراً شديداً جبهياً وصدغياً. يطرح فيه الحمض الغلوتاري في البول كما يطرح 3 هدروكسي غلوتاريك. الأمر الذي يميزه من النمط الثاني الذي يطرح فيه عدة حموض عضوية في البول إضافة للحمض الغلوتاري.

الخلل في النمط I هو عوز إنزيم glutaryl COA dehydrogenase الذي يتواسط استقلاب الليزين والهدروكسي ليزين والتريبتوفان. وتتوضع مورثة المرض على الذراع القصير للصبغي (19). قد يفيد العلاج في النمط الأول، وهو: حمية قليلة البروتين قليلة التريبتوفان مع إعطاء الريبوفلافين Riboflavin، فتتحسن الأعراض، وقد يفيد هذا في الوقاية إذا طبق على من يشخص فيه قبل ظهور الأعراض السريرية. كما أفاد العلاج بالـ Baclofen (مضاد GABA). أما النمط II الثاني فلم يكشف له علاج حتى الآن، فهو مرض مميت، وقد يجرى تبديل الدم أو التحال الصفاقي في التدبير الحاد، ولكن لا يوجد علاج لاحق لذلك.

4- بيلة حمض 3 هدروكسي- 3- ميثيل غلوتاريك 3hydroxy-3-methylglutaric aciduria: يختلف عن الحماضات العضوية الأخرى بتظاهره بنقص سكر ناقص الخلون، وبذلك يجب أن يفكر به في التشخيص التفريقي مع اضطرابات أكسدة الحموض الدسمة. كما أنه يتظاهر بحماض استقلابي وارتفاع أمونيا الدم، وبذلك تكون المشكلة الأساسية تمييزه من متلازمة Reye. ويجب التفكير به دوماً في الأطفال الذين يصابون بهجمات متكررة من متلازمة Reye. تحدث هجمات مهددة للحياة في الرضاعة الباكرة تؤدي إلى السبات. وقد يكون القياء المستمر أول الأعراض، أو تحدث الاختلاجات، وترى ضخامة الكبد في معظم المصابين. أما التظاهرات المزمنة فتشمل التأخر العقلي والضمور الدماغي، وقد ينخفض سكر الدم بشدة (حتى أقل من 10ملغ/دل)، وغياب البيلة الكيتونية يميز هذا الاضطراب من كل حالات الحماض الدموي العضوية الأخرى، مع وجود حماض استقلابي ونقص البيكربونات، وقد تضطرب وظائف الكبد. وتميز البيلة الحماضية العضوية بإطراح مقادير عالية من 3 هدروكسي -3- ميثيل غلوتاريك أسيد مع حموض أخرى. وفي الهجمات الحادة تطرح كميات كبيرة من حمض اللبن.

ينتقل المرض بصفة جسمية مقهورة.

تعالج الهجمات الحادة بإعطاء كميات كبيرة من الماء والشوارد والغلوكوز، ويعتمد العلاج المديد على تجنب الصيام المديد ونقص سكر الدم، والحمية الغنية بالسكريات مفيدة مع تحديد البروتينات والدسم، كما تفيد الذرة غير المطبوخة.

5- بيلة حمض 3 هدروكسي بوتيريك hydroxybutyric aciduria: هو اضطراب في استقلاب GABA المعروف بإحداثه للاختلاج.

سريرياً: يبدو باختلاجات مع تأخر عقلي ورنح غير مترقٍّ، ونقص مقوية، ولا تلاحظ علامات هرمية. العلامة المخبرية الواسمة هي تراكم الغاما هدروكسي بوتيريك أسيد في البول والمصل والسائل الدماغي الشوكي، والمميز غياب الحماض. يمكن التشخيص في أثناء الحمل بالخزعة الكوريونية. ولا يوجد علاج نوعي فعال لهذه الآفة.

6- فرط غليسين الدم غير الخلوني non ketonic hyperglycinemia: يرتفع الغليسين في سوائل الجسم، والمظهر المشخص هو ارتفاعه في السائل الدماغي الشوكي. يتظاهر في أيام بعد الولادة، وهو مميت عادة في السنة الأولى. يحدث لدى معظم المرضى توقف تنفس، فيحتاجون إلى دعم تنفسي، ويحدث في الأطفال الناجين تأخر عقلي شديد واختلاجات شديدة (عادة اختلاجات مستمرة)، ومن الشائع حدوث الفواق والنوب الرمعية العضلية والتشنجات الطفلية وفرط مقوية أو نقص مقوية مع اشتداد المنعكسات الوترية. قد يكون محيط الرأس صغيراً، ويبدو بتصوير الرأس ضمور الدماغ ونقص النخاعين أو غيابه في المادة البيضاء فوق الخيمة. ويبدي تخطيط الدماغ نمطاً مميزاً، هو كبت الهبة burst- suppression. يرتفع الغليسين في الدم والبول. أما مستواه في السائل الدماغي الشوكي فيرتفع 8 أضعاف المستوى الطبيعي (الذي يعادل 0.1 ملغ/دل). ويفيد في التشخيص تحديد نسبة الغليسين في السائل الدماغي الشوكي على نسبته في الدم. النسبة الطبيعية هي 0.02 أما في فرط الغليسين غير الكيتوني فهي وسطياً 0.17 + 0.09.

ذكرت أشكال أخف للمرض بصورة سريرية أخف؛ وتأخر تطور خفيف، ولكنها حالات نادرة.

المعالجة غير مرضية عادة، وقيل بفائدة العلاج بالستريكنين. ويفيد تخفيض مستوى الغليسين في السائل الدماغي الشوكي في تخفيف نوب الاختلاج في المرضى الناجين.

ثالثاً- بيلة الهوموسستين homocystinuria:

خلل في فعالية إنزيم هوموسستين homocystine سنثيتاز، يحدث فيه اضطراب النسيج الضام اضطراباً مشابهاً لمتلازمة مارفان، كما تحدث فيه إصابة خثارية صمية. تكون الصورة السريرية ناجمة عن الإصابة الوعائية، وهي عادة مترقية؛ لأنها ناجمة عن المضاعفات الصمية. يكون المصاب طبيعياً حين الولادة، وذكرت أعراض باكرة بدءاً من الشهر الأول، قد يكون فشل النمو عرضاً باكراً، وقد تحدث الوفاة في السنة الأولى. المظهر الأكثر تمييزاً لهذا المرض هو خلع البلورة العينية الذي قد يكون العرض الوحيد في بعض المرضى. وقد يحدث ساد وزرق واضطرابات عينية أخرى. ومن المظاهر الأخرى لاضطرابات النسيج الضام حدوث تبدلات عظمية (أكثرها شيوعاً الركبة الروحاء)، وقد تصبح المشية نواسية (تشبه مشية شارلي شابلن)، الشعر دقيق متفرق، والعيون زرق، والوجنتان متوردتان (وهو عرض مميز)، التظاهرات الصمية الخثارية شريانية أو وريدية، وهي عادة سبب الوفيات، فمن الشائع حدوث صمات رئوية، وخثار شريان كلوي، وخثارات دماغية وربما خثار سباتي وإكليلي، تكون اختبارات التخثر المدرسية طبيعية ولكن الصفيحات ملتصقة التصاقاً شاذاً. وقد تشاهد أعراض صمية حادة أو أعراض شلل شقي مخاتل، ويحدث في بعض المرضى شلل نصفي تشنجي، وقد تحدث الاختلاجات. التأخر العقلي شائع، ولكنه ليس مظهراً ثابتاً.

المظهر الاستقلابي المميز هو طرح الهوموسستين في البول، وبه يوضع تشخيص المرض، ويرتفع عيار المثيونين في الدم والبول، ويجب فحص البول مباشرة ؛ لأن الهوموسستين غير مستقر. تحدث بيلة هوموسستين أيضاً في اضطراب استقلاب الكوبولامين وفي حماض الميثيل مالونيك. يورث المرض بصفة جسمية مقهورة.

يستجيب بعض المرضى لإعطاء البيريدوكسين بجرعة 100-500ملغ/يوم، وقد يجب إيصال الجرعة حتى 1000ملغ/يوم، يُتجنب عوز الفولات بإعطاء 1-15ملغ/يوم. وفي الحالات غير المستجيبة للبيريدوكسين أفاد إعطاء البيتائين، ومن الضروري العلاج بالحمية بتحديد وارد المثيونين وإعطاء سستين داعم.

رابعاً- اضطرابات حلقة اليوريا urea cycle disorders:

تتضمن:

- عوز كارباميل فوسفات سنيثيتاز (CPS).

- عوز أورنيثين ترانس كارباميلاز (OTC).

- سيترولينيميا.

- أرجينينو سكسينيك أسيديوريا.

تتظاهر مدرسياً بفرط أمونيا شديد في الوليد قد يكون مميتاً في أيام؛ مما يميزه من فرط الأمونيا العابر الذي قد يظهر بالصورة نفسها، ويميت إذا لم يعالج، ولكنه يتراجع في (5) أيام بالمعالجة الصحيحة، وإنذاره البعيد ممتاز. معظم هذه الاضطرابات جسمي مقهور عدا الـ OTC المحدد بمورثة موجودة على الصبغي X. يكون الطفل المصاب باضطراب حلقة اليوريا طبيعياً حين الولادة، وقد يبقى كذلك حتى 12-48 ساعة حين يبدأ بعد بدء التغذية بالأنين، والتثبط، وتسرع التنفس، ونقص المقوية أو فرط المقوية، وتحدث في بعض الولدان اختلاجات عينية وسير سريع نحو توقف التنفس وهبوط الحرارة والوفاة، والأطفال المصابون بعوز جزئي في إنزيمات حلقة اليوريا قد تبدو فيهم شذوذات عصبية وتأخر عقلي، وتحدث في بعضهم نوب من القياء والصداع أو الرنح، وحتى هؤلاء قد يكون لديهم خطر الوفاة بسبات ناجم عن فرط الأمونيا الدموية.

العلامة المهمة في مرضى اضطراب حلقة اليوريا هو فرط أمونيا الدم. يختلف تركيز الأمونيا في الدم بحسب الوارد البروتيني، وتبلغ مستويات الأمونيا في السبات الوليدي بفرط الأمونيا بين 600-2600مكروغرام/دل. يزداد طرح الحمض الأوروتي حين تراكم الكارباميل فوسفات، وبيلة الحمض الأوروتي مميزة لعوز الـ OTC، وهي تحدث أيضاً في فرط سيترولين الدم وبيلة الأرجينين سكسينيك أسيد، ويمكن استخدامها لتمييز هذه الاضطرابات من عوز الـ CPS وفرط الأمونيا العابر في الوليد. قد تتضخم الكبد مع ارتفاع إنزيمات الكبد مما قد يلتبس مع السبات الكبدي.

الخطوة الأولى في دراسة مريض فرط الأمونيا هي معرفة كمية الحموض الأمينية في البلازما والبول، إذ يوجد السيترولين بكميات كبيرة في الدم والبول في فرط سيترولين الدم. ويوجد حمض الأرجينو سكسينيك في البول في بيلة الأرجينيو سكسينيك أسيد، والمرضى الذين لا تكون الحموض الأمينية فيهم مرتفعة تستعمل بيلة حمض الأوروتي للتمييز بين مرضى عوز الـ OTC ومرضى عوز CPS. وللتمييز بين فرط الأمونيا الوليدي العابر وعوز CPS يفتش عن ذروتي السيترولين والأرجينين، فهما غائبتان في مرضى الخلل التام في CPS في حين تكونان موجودتين في فرط الأمونيا العابر.

يمكن تشخيص معظم هذه الاضطرابات في أثناء الحمل.

تعتمد المعالجة في هذه الاضطرابات على إزالة النتروجين الزائد، لذا تستعمل البنزوات والفينيل أسيتات أو الفينيل بوتيرات، كما يستعمل الأرجينين بوصفه حمضاً أمينياً أساسياً ومصدراً للأورنيثين للمحافظة على استمرار حركة الحلقة، وفي تدبير السبات الحاد يفيد التحال الدموي أكثر من تبديل الدم أو الرحض الصفاقي.

فرط أرجينين الدم argininemia: هو أحد اضطرابات حلقة اليوريا الذي تختلف أعراضه السريرية عن أعراض الاضطرابات الأخرى للحلقة. فالصورة السريرية هي الشلل الرباعي الذي يلاحظ في الأشهر الأولى من العمر أو الاختلاجات الوليدية، وقد يكون تأخر التطور أول دلائل المرض. يكون المصاب عادة مفرط المقوية مع قعس، ووضعية مقصية في الطرفين السفليين، وفرط المنعكسات الوترية، قد تحدث حركات رقصية أو كنعية ورجفان في بعض المرضى، ومن الشائع حدوث عسر البلع والإلعاب، وفي النهاية يكون التأخر العقلي شديداً مع صغر الرأس وضمور الدماغ بالتصوير.

ترتفع الأمونيا باعتدال وعلى نحو متقطع، ويوضع التشخيص بمعايرة الحموض الأمينية في الدم إذ يرتفع مستوى الأرجينين إلى 4 - 20 ضعف الحد الطبيعي. كما يرتفع الأرجينين بشدة في السائل الدماغي الشوكي. سبب الآفة الخلل في خميرة الأرجيناز، وموقع الاضطراب على الصبغي (23). والتشخيص في أثناء الحمل غير ممكن بعد.

يعتمد العلاج على المحافظة على مستوى غذائي طبيعي من الأرجينين؛ مما قد يؤدي إلى تطور طبيعي، وتستعمل البنزوات في المصابين بفرط أمونيا.

خامساً- متلازمة ليش نيهان Lesch- Nyhan syndrome:

تنجم عن اضطراب خلقي في استقلاب البورينات، يبدو الأطفال المصابون طبيعيين حين الولادة حتى عمر 6-8 أشهر، وكثيراً ما تظهر في حفاضاتهم كميات كبيرة من بلورات اليورات البرتقالية أو الصفراء، وقد يصابون ببيلة دموية، أو بحصيات أو بأخماج طرق بولية باكرة. ولكن العلامات العصبية هي التي غالباً ما تكون الأولى إذ تفقد المهارات الحركية المكتسبة مع اتخاذهم وضعية قعسية تحدث على نحو متقطع مميز للمرض. تزداد المقوية تدريجياً حتى التشنج مع زيادة المنعكسات الوترية ومنعكس أخمصي بالانبساط، ويتميز بالحركات اللاإرادية التي تكون رقصية، أو كنعية، أو خلل التوتر. ويكون معظم المرضى متأخرين عقلياً، ولكن العجز الحركي أشد دوماً من التأخر العقلي. فمثلاً لا يستطيع المصاب المشي أو حتى الجلوس دون مساعدة في حين يستطيع تعلم النطق وفهم ما يقال له. والمظهر الصارخ لاضطراب السلوك في المصابين هو أذية الذات (العض). ومن العلامات المميزة فقدان النسيج حول الشفاه. وقد يشاهد بتر جزئي في اللسان والأصابع وفي معظم الأطفال أذية أصابع محدثة منهم أنفسهم، وذلك من دون وجود اضطراب بالحس، ويقوم هؤلاء أيضاً بإيذاء الآخرين.

تحدث الاختلاجات في بعضهم، والتخطيط الدماغي طبيعي عادة. وتصوير الدماغ يكون كذلك طبيعياً أو يبدي شيئاً من الضمور الدماغي.

فرط حمض البول في الدم مظهر ثابت، وهناك في الحالات غير المعالجة علامات التهاب مفاصل، واعتلال كلية باليورات والحصيات الكلوية، ومعظم الذين لا يعالجون يموتون بالقصور الكلوي بعمر 10 سنوات. يكون مستوى حمض البول الدموي بين 6-10ملغ/دل، وقد تصادف مستويات أقل، كما يكون في البول 2-4ملغ/دل كرياتينين (الطبيعي عند الأطفال فوق السنة من العمر أقل من 1ملغ/دل كرياتينين). يعتمد التشخيص الأكيد على كشف غياب فعالية إنزيم هيبوكزانتين -غوانين فوسفوريبوزيل ترانسفيراز في الكريات الحمر. تتوضع المورثة المسؤولة عن المرض على الذراع الطويل للصبغي X وهي مقهورة. يتظاهر المرض سريرياً في الذكور فقط، وذكرت ثلاث حوادث فقط في الإناث، التشخيص في أثناء الحمل ممكن.

العلاج بالألوبيورينول، ويحتاج المريض عادة إلى جرعات أكبر من جرعات البالغين المصابين بالنقرس، ويجب العمل على جعل عيار حمض البول في المصل أقل من 3 ملغ/دل.