الموسوعة العربية

أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص ض ط ظ ع غ ف ق ك ل م ن هـ و ي

داء غوشيه

Gaucher's disease - maladie de Gaucher

مها مناشي

الوراثة:	المضاعفات:
الفيزيولوجيا المرضية:	الوقاية:
الأعراض:	الإنذار:
المتابعة:

يعدّ داء غوشيهGaucher disease أهم أدواء خزن الشحوم الذي يتميز بتوضع الغلوكوسيريبروزيد في البلاعم ووحيدات النوى، وينجم عن خلل استقلابي وراثي يؤثر في حركية الشحوم السكرية الخلوية التي تتقوض في الحالات الاعتيادية إلى سكر ومكونات شحمية. وإن الخلل في تكوين إنزيم الهيدرولاز النوعي المسمى غلوكوسيريبروزيداز (أو حمض بيتا غلوكوزيداز GBA، أو غلوكوزيل سيراميداز) هو الركن الأساسي في هذا الداء.

يحدث داء غوشيه بنسبة 1 من 75.000 ولادة عالمياً، وأكثر ما يشيع لدى اليهود الأشكيناز. وتشير إحصائيات الولايات المتحدة الأمريكية إلى حدوث 20 ألف ولادة سنوياً من داء غوشيه؛ ثلثاها لدى الأشكيناز. يصنف داء غوشيه مدرسياً في ثلاثة أنماط سريرية: النمط الأول أكثرها شيوعاً وأقلها إصابةً للجملة العصبية المركزية.

يعدّ داء غوشيه من الأمراض الاستقلابية القابلة للعلاج بتعويض الإنزيم المصاب، إذ إن العلاج النوعي الباكر يمنع حدوث المضاعفات غير العكوسة؛ وهنا تكمن أهمية التشخيص المبكر في الحصول على نتائج سريرية ممتازة بتطبيق الخطة العلاجية المناسبة.

الوراثة:

يورث المرض بشكل جسدي متنحٍّ، ويحدث نتيجة نقص إنزيم الغلوكوسيريبروزيداز المعروف بحمض بيتاغلوكوزيداز GBA وهو إنزيم حالّ، ركيزته الأساسية هي غلوكوسيريبروزيد، التي تدخل في تركيب الغشاء الخلوي، وتتداخل في الكثير من الأعضاء.

يتوضع جين GBA على الذراع الطويلة للصبغي الأول في الموقع 21. يرى عند المصابين بداء غوشيه نحو 300 طفرة في الجين GBA، يكون80% منها باستبدال نيكليوتيد وحيد.

وكما هو معروف في الوراثة الجسدية المتنحية، حين يكون كلا الأبوين متغايري الأمشاج؛ فإن احتمال الإصابة لدى الأطفال هي واحد من أربعة. أما إذا كان أحد الأبوين مصاباً والآخر متغاير الأمشاج؛ فإن احتمال إصابة الطفل الأول هي واحد من اثنين.

الفيزيولوجيا المرضية:

يؤدي عوز إنزيم الـ GBA إلى تراكم الشحوم السكرية والـغلوكوسيريبروزيد في الجسيمات الحالّة ضمن البلاعم مؤدياً إلى تراكم يفوق قدرتها الطبيعية 20-100 مرّة؛ مما تصبح معه بمظهر الورق المجعد كما يؤدي إلى انزياح النوى، وهي السمة الأساسية لتشخيص خلية غوشيه.

يؤدي تراكم الغلوكوسيريبروزيد في نقي العظم، والكبد، والطحال، والرئتين وباقي الأعضاء إلى نقص كريات شامل وضخامة كبدية طحالية، ويظهر أحياناً مرض رئوي ارتشاحي منتشر.

ويؤدي الارتشاح المتزايد لخلايا غوشيه في نقي العظم إلى ترقق القشرمسبباً كسوراً مرضية، وألماً عظمياً، واحتشاءات عظمية، ونقصاً في التعظم. ويمكن أن تعزى هذه التغيرات العظمية أيضاً إلى السيتوكينات التي تنتجها البلاعم أو زيادة فعالية كاسرات العظم.

وقد يؤدي الخلل الاستقلابي في النسب بين الشحوم السكرية إلى اضطراب تشكل الطبقة البشروية في الجلد، ويتظاهر ذلك بالسماك ichthyosisأو بالجلد الكولوديوني ولا سيما في الإصابات الشديدة.

الأعراض:

يتميز داء غوشيه بسلسلة من الأنماط الشكلية، وتتنوع شدة الإصابة تنوعاً كبيراً؛ فيتظاهر لدى بعضهم في الطفولة بكل مضاعفاته الممكنة، في حين يبقى لاعرضياً في غيرهم حتى العقد الثامن من العمر. تشمل التظاهرات السريرية التي تلاحظ في كل نماذج غوشيه ما يلي: ضخامة الكبد والطحال، ونقص الصفيحات والنزوف، وفقر الدم، ونقص التكلس والكسور، والآلام العظمية ووجود خلايا غوشيه ضمن نقي العظم. في حين يقل شيوع التظاهرات التالية تبعاً لنموذج الإصابة: مثل تأخر النمو وداء الشواك الوراثي وشلل الحدقة والحول والعته والاختلاج العضلي وكثافات القرنية والتكلسات القلبية الوعائية.

يصنف داء غوشيه إلى ثلاثة أنماط اعتماداً على وجود الإصابة العصبية أو غيابها واعتماداً على سير المرض السريري؛ علماً أن الوراثة في كل الأنماط هي جسدية متنحية:

النمط1: الشكل غير العصبي، وهو الأكثر شيوعاً، ويصيب اليهود الأشكيناز على نحو خاص.

النمط2: الشكل العصبي الحاد.

النمط3: الشكل العصبي المزمن، ويلاحظ في سكان السويد خاصة.

النمط الأول من داء غوشيه:

يشاهد في 90% من المرضى، ويتسم بغياب الاعتلال العصبي. نسبة حدوثه في اليهود الأشكيناز 1-12. في حين تبلغ هذه النسبة في غيرهم 1-40. يتصف هذا النمط بتباين الأعراض والعلامات وشدة تطور المرض، يراوح زمن بدء المرض من عمر 12-24 شهراً حتى سن البلوغ.

الإصابات الحشوية: أهم علامة موجهة لوجود داء غوشيه هي ضخامة الطحال الذي قد يبلغ من 5-75 مثلاً من الحجم الطبيعي. وتضخم الكبد تدريجياً، وقد تنتهي بتليف الكبد، أما القصور الكبدي والتشمع وفرط ضغط وريد الباب فغير شائعة.

قد تكون الضخامة الكبدية الطحالية لاعرضية في حين يتظاهر الشكل العرضي بآلام بطنية، وتمدد البطن، وعدم ارتياح وألم، كما تترافق وفقر دم أو نقص صفيحات يؤدي إلى النزوف والكدمات. ويحدث نادراً احتشاء الطحال الذي يتظاهر بنوبة ألم بطن حادة. وتتعلق درجة نقص الصفيحات وفقر الدم بوجود الضخامة الطحالية.

الإصابات الهيكلية: ترافق التظاهرات الهيكلية أعراض وعلامات تؤثر في نوعية الحياة اليومية. تشمل نقص الكثافة العظمية، وآفات حالّة للعظم، وكسوراً مرضية، وانضغاطات فقرية، ونخرات عقيمة تصيب على نحو خاص الشظية والعضد والفخذ. وقد يشكو المرضى المصابون من نوب ألمية مشابهة لآلام الداء المنجلي.

النمو والتطور: يضعف نمو الأطفال المصابين، ويتأخر بلوغهم. بيد أن بعض الدراسات أظهرت وصول أغلبية المصابين تلقائياً لمعدل النمو المعتاد (بنسبة 83%). علماً أن تعويض الإنزيم قبل البلوغ يؤدي إلى تطور النمو والبلوغ كما في أقران المصابين بنسبة 60%.

التظاهرات السريرية الأخرى: مع أن الآفات الرئوية الخلالية ليست شائعة في داء غوشيه فإنها قد تحدث حين ترتشح خلايا غوشيه في المسافة السنخية والخلالية، كما قد تؤدي إلى انسداد الأوعية الدموية وإلى فرط ضغط رئوي. ويترافق داء غوشيه نادراً وتناذراً باركنسونياً بأنماط ظاهرية مختلفة، والآلية مجهولة.

وقد تشخص بعض الإصابات على نحو متأخر في الحياة حين تقييم مشكلة دموية أو هيكلية أو عند اكتشاف ضخامة طحالية في أثناء فحص منوالي، ويكون بعض المرضى لاعرضيين على الإطلاق، ويوضع التشخيص لديهم مصادفة في أثناء تقييم مشكلة طبية أخرى.

الموجودات المخبرية: وتشمل:

نقص الصفيحات، وفقر الدم وارتفاع إنزيمات الكبد ارتفاعاً خفيفاً، كما ترتفع الفوسفاتاز الحامضة حين وجود إصابة عظمية فعالة.

الفحص الجيني: قد يكون مفيداً، وعلى الأخص في اليهود الأشكيناز الذين تكون لديهم 6 طفرات مسؤولة عن معظم الحالات.

الاستقصاءات الشعاعية: تشمل:

* تخطيط صدى البطن (إيكو) لتحري الضخامات الحشوية.

* MRI للعظام: الذي قد يكشف النخرة العقيمة باكراً ويحدد درجة ارتشاح النقي وتقييم الإصابة النخاعية

* التصوير بالأشعة السينية: يفيد في كشف التظاهرات الهيكلية لداء غوشيه وفي تقييم التظاهرات الصدرية ودرجة ترقق العظام.

يظهر تصوير العظام الطويلة الشعاعي المنظر المميز لتشوه الحوجلة لإيرلينماير Erlenmeyer flask deformity في القسم القاصي من الفخذ والناجم عن تشكيل الكردوس الشاذ. ومع أن هذا التشوه غير نوعي لداء غوشيه، لكن التشخيص التفريقي له محدود، وقد وجد لدى 46% من 1698 مريضاً في إحدى الإحصائيات.

قد يظهر التصوير الشعاعي البسيط أيضاً كسوراً وآفات حالّة ونقص تصنع العظم. كما يستخدم المرنان لتقييم ارتشاح نقي العظم الذي يختلف على نحو ملحوظ من مكان إلى آخر في المريض نفسه. وإحصائياً لوحظ وجود ارتشاح نقي العظم في 40% من المرضى باستخدام MRI، كما يكشف أيضاً احتشاء العظم والنخر العظمي، وكل منها يوجد في 25% من المرضى.

داء غوشيه الاعتلالي العصبي (النمط 2 و 3):

يُصنف داء غوشيه الاعتلالي العصبي إلى نمط 2 أو 3 بالترتيب بحسب طبيعته الحادة أو المزمنة. وهناك طيف واسع من الموجودات والتداخلات بين المجموعتين.

- النمط الثاني GD2: يسمى داء غوشيه الاعتلالي العصبي الحاد أو داء غوشيه الدماغي الطفلي، وهو الشكل الأندر الذي يتميز بالبدء الباكر خلال السنة الأولى من العمر وبتدهور عصبي مترقٍّ سريع.

يعدّ فشل النمو، واضطرابات البلع، واضطراب حركات العين، وضخامة الكبد والطحال، والصرير بسبب التشنج الحنجري علامات وصفية في الأطفال المصابين بالنمط الثاني من داء غوشيه. ويقود التنكس العصبي المترقي وإصابة جذع الدماغ إلى الموت الذي يحدث عادة بسبب الاستنشاق والفشل التنفسي.

العلامة الأولى لإصابة الجهاز العصبي المركزي هي اضطراب الحركات العينية التي تضم الحول، يتلوها اضطراب البلع والشلل أو الخزل البصلي والاختلاج. يحدث الموت عادة قبل بلوغ الطفل السنتين من العمر.

يظهر الفحص النسيجي العصبي لـ GD2 شذوذات عصبية مركزية شديدة ومنتشرة، تضم فقد العصبون الدبق، وخلايا غوشيه حرة.

- النمط الثالث GD3: وهو الإصابة الاعتلالية العصبية تحت الحادة أو المزمنة لداء غوشيه. نسبة حدوثه 1 بالـ 200000، وهو أكثر تنوعاً من GD2، تتباين أعراض هذا النمط على نحو كبير، وقد يتظاهر في الطفولة الباكرة أو المتأخرة. وإضافة إلى ضخامة الأعضاء والإصابة العظمية؛ تشاهد إصابات عصبية تتجلى ببطء حركات العينين أو نوب صرعية أو صعوبات تعلم، أو عته.

التشخيص التفريقي:

يعتمد التشخيص التفريقي لداء غوشيه على اشتراك الأعراض والعلامات مثل ضخامة الطحال، وفقر الدم ونقص الصفيحات التي يجب تمييزها من عدة اضطرابات مثل ابيضاض الدم واللمفوما. كما يجب تمييز هذه الآفة من الأمراض الالتهابية مثل التهاب المفاصل الرثياني أو أدواء الخزن الأخرى مثل داء نايمن - بيك.

فالمرضى الذين لديهم ضخامة الطحال، وفقر الدم، أو نقص الصفيحات يؤكد تشخيص داء غوشيه لديهم بتحري خلايا غوشيه في نقي العظم. أما الهشاشة العظمية والكسور المرضية، والألم العظمي فهي مظاهر مشتركة للعديد من آفات العظم الاستقلابية، منها الرخد، وعوز ڤيتامين C، وعوز النحاس، ولمعظم هذه الاضطرابات مظاهر مميزة سريرياً وشعاعياً ومخبرياً تميزها من داء غوشيه.

يجب مراقبة المرضى المصابين بالنمط الأول من داء غوشيه لتحري الأورام بما في ذلك الورم النقوي العديد؛ إذ إن خطورة الإصابة بالأورام على نحو عام والأورام الدموية خصوصاً مرتفعة.

ويكثر حدوث داء باركنسون في المصابين والحاملين لداء غوشيه. كما أن احتمال وجود طفرة في جين الغلوكوسيريبروزيداز في المصابين بداء باركنسون أعلى خمس مرات مما في أقرانهم.

التشخيص:

يتم تشخيص داء غوشيه بتقييم فعالية إنزيم غلوكوسيريبروزيداز ضمن الكريات البيض، ويؤكد التشخيص بتحليل الطفرات التي تساعد على تشخيص نموذج الإصابة وتنميطه ومعرفة حاملي المرض.

التحليل الإنزيمي: يتم تأكيد تشخيص داء غوشيه بوجود نقص في فعالية غلوكوسيريبروزيداز في الكريات البيض المحيطية. تختلف فعالية الإنزيم في كل نمط من أنماط الكريات البيض؛ إذ تتناقص من الوحيدات إلى اللمفاويات إلى المحببات. قد تكون الفعالية الإنزيمية في الحاملين متخالفي الأمشاج والأشخاص الطبيعيين متشابهة؛ لذا فإن التحليل الإنزيمي لا يمكن استخدامه على نحو مفرد لتمييز الحَمَلة من غير الحملة، ويجب استخدام تحليل الطفرة وسيلةً تشخيصية للتأكيد. يمكن التنبؤ بنمط المرض وشدته اعتماداً على الفعالية المتبقية للإنزيم إلا في عدد قليل جداً من المرضى المصابين بالنمط الثاني.

تحليل الطفرة: تحليل داء غوشيه الموجه لتحديد أكثر الطفرات شيوعاً هو طريقة فعالة لتأكيد المرض وتشخيص الحَمَلة. وبسبب التغاير في الألائل فإن الإخفاق في إيجاد الطفرة في لوحة محدودة لا يستبعد التشخيص.

نقي العظم: العلامة الواسمة التي تؤكد تشخيص داء غوشيه نسيجياً هي وجود خلايا غوشيه في البلاعم التي تشاهد على الأخص في رشافة نقي العظام، وهي خلايا قطرها 20-100مم إيجابية بشدة لتفاعل حمض شيف الدوري P.A.S.

التشخيص العائلي: يتم بإجراء تحليل الإنزيمات في خلايا الجنين المأخوذة عن طريق فحص السائل الأمنيوسي أو الزغابات المشيمية. كما يتم بإجراء خزعات الجلد وتحليلها بدقة؛ علماً أن تحليل الـ DNA ودراسة الطفرات يبقى معتمداً للتشخيص الدقيق.

المعالجة:

1- العلاج الدوائي: تتوافر حالياً المعالجة المعيضة للإنزيم في داء غوشيه. رخصت FDA استخدام دواءين لعلاج داء غوشيه، الأول هو (alglucerase (Ceredase؛ وهو غلوكوسيريبروزيداز منقى مستخرج من المشيمة البشرية تم البدء بالعلاج به عام 1991، ولم يعد مرخصاً الآن. والثاني (imiglucerase (Cerezyme؛ وهو شكل مأشوب من الإنزيم منتج في مزارع من مبايض الهامستر الصيني، وقد أنتج في عام 1994. أعطي العلاج المعيض لأكثر من 4000 مصاب بداء غوشيه، وكان آمناً وجيد التحمل.

وفي عام 2010 رخص لدواء جديد معيض للهرمون يدعى (velaglucerase alfa (VPRIV؛ وهو شكل مأشوب من الإنزيم منتج في مزارع من الخلايا البشرية.

يعدّ دواءimiglucerase (Cerezyme) عالي الفعالية في علاج داء غوشيه؛ ولا سيما التظاهرات الحشوية (ينقص حجم الكبد والطحال بنسبة 25% بعد 6 أشهر من العلاج)، والدموية (يرتفع الخضاب 1.5غ/دل بعد 4-6 أشهر من العلاج، ثم 1غ/دل إضافية بعد 9-18 شهراً، في حين يتضاعف عدد الصفيحات بعد سنة). بيد أن التظاهرات الهيكلية هي الأبطأ استجابة (مع وجود بعض التحسن السريري في السنة الأولى من العلاج، أما التحسن الشعاعي فيحتاج إلى أطول من ذلك)، والإصابة الرئوية معندة نسبياً.

يستطب العلاج المعيض للإنزيم بـImiglucerase في المصابين بداء غوشيه النمط1 الذين تضم الأعراض والعلامات السريرية للمرض لديهم فقر الدم ونقص الصفيحات والإصابة الهيكلية، أو الضخامة الحشوية.

تختلف شدة المرض وسرعة ترقيه اختلافاً كبيراً؛ ولاسيما في البالغين مما يجعل القرار العلاجي صعباً للغاية.

يبقى العلاج بـ Imiglucerase قبل ظهور الأعراض اعتماداً على النمط الجيني مختلفاً عليه بسبب عدم وجود ارتباط بين النمط الجيني وشدة المرض إضافة إلى كلفة العلاج العالية.

وتضم التأثيرات الأخرى للعلاج المعيض للإنزيم عند الأطفال زيادة معدل النمو، وكسب الوزن، وزيادة النشاط، وتصحيح تأخر البلوغ.

لا ترتبط استجابة المرضى للعلاج بالنمط الجيني أو شدة المرض أو استئصال الطحال أو العمر. لكن تبقى استجابة العلاج سيئة مع بعض العوامل مثل التشمع وفرط ضغط وريد الباب، واحتشاء الطحال وتليفه، والإصابة الرئوية، وكذلك وجود خباثات دموية مرافقة. ويستجيب المصابون بترقق العظام للبيسفوسفونات استجابة جيدة.

2- العلاج الجراحي: كان استئصال الطحال مستطباً في علاج المصابين بداء غوشيه إلا أن ذلك عاد غير ضروري في معظم المرضى بعد دخول العلاج الإنزيمي المعيض. كذلك قد يحتاج بعض المرضى إلى تبديل مفصل الورك أو إلى عمليات مفصلية أخرى، وأفضل توقيت لإجرائها هو بعد عدة أشهر من العلاج الإنزيمي.

أما الحمل، فيمكن للمرأة المصابة بداء غوشيه أن تحمل حملاً طبيعياً، وتلقت بعض المريضات العلاج في أثناء الحمل من دون حدوث مضاعفات، ولكن من الضروري مراقبة الحالة الدموية في المريضات الحوامل غير المعالجات.

المتابعة:

قد يحتاج بعض المصابين بداء غوشيه إلى الاستشفاء إذا أصيبوا بهجمة ألم عظمي حادة لتخفيف الألم. وقد تحدث في المرضى الذين لديهم تظاهرات دموية هجمات نزفية تتطلب القبول في المستشفى. ومعظم المرضى العرضيين الذين يعالجون بالعلاج الإنزيمي المعيض لا يحتاجون إلى الاستشفاء؛ لكن مع مراقبة الارتكاسات التأقية.

المضاعفات:

قد تحدث هجمات من الألم العظمي بسبب الاحتشاءات، ومن الشائع حدوث النخرة الجافة في مفصل الورك. وذكرت حوادث تمزق طحال تالٍ للرض.

يؤدي ارتشاح الرئة بخلايا غوشيه إلى مرض رئوي سريري مثل تليف الرئة الذي يكثر في النمط الثاني، وتوجد حوادث تليف رئة في الأطفال المصابين بالنمط الثالث. أما تشمع الكبد فنادر.

قد تحدث شذوذات مناعية في المصابين بداء غوشيه تضم فرط غاما غلوبولين الدم، وعوز الخلايا التائية في الطحال، وضعف الجذب الكيميائي للعدلات. كما تشير الدلائل الحديثة إلى أن الطفرات في جين الغلوكوسيريبروزيداز قد تكون عامل خطورة للإصابة بداء باركنسون.

الوقاية:

توجد برامج مسح في بعض المراكز لتحديد الأزواج الذين يحملون خطورة عالية لولادة طفل مصاب بداء غوشيه، كما يمكن إجراء التشخيص داخل الرحم.

الإنذار:

التظاهرات المرضية قليلة لدى كثير من المصابين بداء غوشيه، ومعدل الحياة طبيعي من دون أي علاج.

والإنذار في المرضى العرضيين المصابين بداء غوشيه من النمط الأول أو الثالث المعالجين جيد جداً، مع تراجع الضخامات الحشوية وتحسن قيم الخضاب والصفيحات تحسناً جيداً. وقد ذكرت دراسة حديثة أن معدل الحياة المتوقع حين الولادة في المصابين بداء غوشيه النمط الأول نحو 68 سنة مقارنة مع 77 سنة عند أقرانهم الطبيعيين.

والخلاصة يعدّ داء غوشيه أكثر أنماط أدواء خزن الشحوم شيوعاً، ينجم عن عوز إنزيم غلوكوسيريبوزيداز المؤدي إلى تجمع السكاكر الشحمية ضمن الجسيمات الحالّة؛ أي الليزوزيمات داخل الخلية. أصبح هذا المرض الاستقلابي قابلاً للمعالجة بتعويض الإنزيم الناقص. ويجب البدء باكراً بالعلاج الإنزيمي المعيض؛ كي يُمنع حدوث المضاعفات غير العكوسة.

- يورث بشكل جسدي متنحٍّ وعلى الصبغي الأول.

- له ثلاثة أنماط سريرية، تكون الإصابة الحشوية والنقوية في كل الأنماط. ويتميز النمط الثاني والثالث بالإصابة العصبية المركزية.