الشرى، والطفوح الدوائية
شري، وطفوح دواييه
urticaria and drug eruptions - urticaire et éruptions médicamenteuses
سليفيا اشخانيان
| الشرى urticaria |
| الطفوح الدوائيةdrug eruptions |
الشرى طفح وحيد الشكل يتظاهر بانتبارات ( wheals (hives حاكة، لا يدوم أحدها أكثر من ساعات محدودة، ويتوضع في أي منطقة من الجسم.
الحدوث: يعدّ الشرى من الأمراض الجلدية الأكثر شيوعاً، فهو يصيب 15-20% من الناس، كما قد ترافقه الوذمة الوعائية (العرقية) بنسبة 20-30% من الحالات.
الإمراض: الخلية البدينة mast cell في الجلد هي الخلية الرئيس في الآلية الإمراضية لمعظم أشكال الشرى. إذ إنها تطلق الهستامين كرد فعل لتأثير كل من المواد التالية C5a، المورفين، الكودئين، المادة SP) P) والببتيد المعوي الفعّال في الأوعية (vasoactive intestinal peptide (VIP وsomatostatin ، وإضافة إلى الخلايا البدينة فإن الخلايا الأسسة تحرر الهستامين أيضاً.
يسبب الهستامين عن طريق مستقبلاته H1 توسع الأوعية الدموية الجلدية وزيادة نفوذيتها ورشح مكونات المصورة في النسج المجاورة. يتحرر الهستامين بآليات مختلفة، أهمها فرط التحسس العاجل المتواسط بـ IgE (نمط I لجِلّ وكومس Gell and Coombs) فعندما يدخل المستضد (دواء، طعام…) تتشكل أضداد من نوع IgE التي تحمل على الخلايا البدينة، وبعد ذلك يتفاعل المستضد مع الأضداد IgE مؤدياً إلى زوال تحبب الخلايا البدينة وإطلاق الهستامين والوسائط الأخرى مثل السيروتونين والبراديكنين واللوكوتريين C4, D4, E4 (مادة التأق بطيئة التفعيل SRS-A) والبروستاغلاندين، والإنزيمات الحالة للبروتين. تشاهد هذه الآلية غالباً في الشرى الحاد وفي التفاعلات التأقية.
ومن النادر حدوث الشرى بالتفاعل المتواسط بالمعقد المناعي (نمط III لجِل وكومس). قد يكون الشرى المزمن اضطراباً مناعياً ذاتياً، والدليل على صحة هذه الفرضية ترافق الشرى المزمن الأساسي مع التهاب الدرق المناعي الذاتي بنسبة 12-24%. وفي الأشكال المزمنة للشرى يحدث المرض من دون تواسط مناعي كما في اضطرابات المتممة أو حين تقوم الأدوية (كالأسبرين والمورفين والمواد الظليلة والبنزوات) أو العوامل الفيزيائية بتحريض الخلايا البدينة على إطلاق وسائطها مباشرة.
التشريح المرضي: تشاهد وذمة في الأدمة الحليمية في الشرى، في حين تكون الوذمة متوضعة في الأدمة الشبكية والنسيج تحت الجلد في الوذمة الوعائية. وتوسع الأوعية الدموية في الحالين ولاسيما في الوريدات مع توذم النسيج الضام. أما في الشرى المزمن الأساسي فتشاهد رشاحة التهابية من لمفاويات CD4 أكثر من CD8، وخلايا بدينة وعدلات وحمضات وأسسات. ويشير تكسر الكريات البيض وتوضع الغلوبيولينات المناعية IgG والمتممة C3 والفيبرين في جدران الأوعية إلى التهاب الأوعية الشروي.
تصنيف الشرى: يتم تصنيف الشرى كما في (الجدول1).
|
|
|
(الجدول رقم1) تصنيف الشرى |
 |
| الشكل (1) الانتبار الشروي |
 |
| الشكل (2) الشرى الحاد |
المظاهر السريرية: الآفة الأولية في الشرى هي الانتبار، وهو وذمة محددة وموضعة في الأدمة السطحية ومرتفعة عن سطح الجلد حمامية مبيضة حدودها واضحة، وحاكة. أما حين تتوضع الوذمة في الأدمة العميقة أو في النسيج تحت الجلد وتحت المخاطية أو كليهما فتسمى الحالة الوذمة الوعائية التي تتظاهر بانتباج حمامي في الجلد. وتتوضع الانتبارات في أي مكان من الجلد كما تكون بأقطار مختلفة تراوح من حجم رأس الدبوس إلى عدة مليمترات وبمساحات تتعدّى راحة اليد، علماً أن الانتبارات تتشكل بسرعة خلال بضع دقائق وأنه نادراً ما يستمر الانتبار الواحد أكثر من 24-48 ساعة. (الشكل 1 و2). يعزى لون الانتبار الحمامي إلى التوسع الوعائي الأدمي أما اللون الأبيض فيعزى إلى الوذمة. ومن الشائع أن تصيب الوذمة الوعائية الوجه ولاسيما الشفتين والخدين والأجفان؛ وجزءاً من أحد الأطراف كما قد تصيب اللسان والبلعوم. وقد تكون الوذمة الوعائية مؤلمة غير حاكة، وقد تدوم بضعة أيام. إن الحكة في الشرى شديدة خلال تشكل الانتبارات، وتصبح أخف بعد ذلك، وقد تزداد ليلاً. تندر إصابة أعضاء أخرى بالشرى غير الجلد، أكثر هذه الإصابات حدوثاً هي الإصابة التنفسية التي تتجلى بوذمة المزمار والحنجرة، وقد تُحدث آلاماً بطنية ناجمة عن إصابة الأغشية المخاطية وربواً ناجماً عن التشنج القصبي الأرجي.
1- الشرى الأرجي (العادي) allergic (ordinary) urticaria:
يعدّ الشرى الأرجي أكثر أنواع الشرى شيوعاً. ويقسم إلى شرى حاد، شرى مزمن، شرى مزمن متقطع. يزداد حدوث الشرى الأرجي عند التأتبيين وكذلك يزداد حدوث الوذمة العرقية والتأق لديهم.
أسباب الشرى الأرجي كثيرة، منها:
> دوائية: كالصادات ولاسيما البنسلين والسيفالوسبورين والإيزونيازيد والسولفاميدات، والمسكنات والغريزيوفولفين ومضادات الالتهاب اللاستيروئيدية والهرمونات واللقاحات.
> الأطعمة ومضافاتها: كالبيض والسمك والفريز والجوزيات والبندورة والكرفس والكاكاو والنبيذ بما يحتويه من الهستامين والخميرة في الجعة والتيرامين في الجبن وحمض البنزويك وبنزوات الصوديوم والسولفيت والملونات وحمض السوربيك.
> المستضدات الخمجية والاحتشارية infestation مسؤولة عن 2-5% من حالات الشرى المزمن. إذ تكمن أسباب الشرى الحاد في أخماج الجيوب واللوزات والأسنان والتهاب المرارة والديدان المعوية والملتوية البوابية والمبيضات البيض.
> المؤرجات بالطُّرق الهوائية والمستنشقات مثل غبار الطلع وغبار المنزل وشعر الحيوانات.
> المستضدات الذاتية كالتي تحدث نتيجة الإصابة بالأورام وأمراض المناعة الذاتية.
> اضطرابات استقلابية: مثل فرط نشاط الدرق والتهاب الكبد المزمن الفعال والسكري.
> الشدات النفسية والانفعالات.
يصعب كثيراً معرفة سبب الشرى ولاسيما الشرى المزمن.
أنواع الشرى الأرجي (العادي):
أ- الشرى الحادacute: يعرّف على أنه الشرى الذي لا تستمر أعراضه أكثر من ستة أسابيع. ويظهر التفاعل الجلدي بشكل سريع أو متأخر بعد 8-36 ساعة أو بشكل داء المصل بعد 7-11 يوماً من دخول المستضد للعضوية.
ب- الشرى المزمن chronic : يسمى أيضاً الشرى المزمن المستمر، وهو حالة شروية تستمر أكثر من 6 أسابيع، وقد تدوم لعدة سنوات، وتظهر فيه نوب الشرى يومياً تقريباً. ويحدث فيه تفاعل عاجل متواسط بـ IgE بنسبة محدودة من الحالات، ويرجح أن السبب الكيميائي هو المحرض لحدوثه بنسبة 20-30% من حالاته، وقد يحدث بآلية عدم تحمل غير مناعية أو بوصفه متلازمة تحساس ذاتي، وعدا ذلك تحدث بعض حوادث الشرى المزمن بتفاعل متواسط بمعقد مناعي (نمط III). ولا يمكن معرفة سبب الشرى المزمن بنسبة 30-50% من الحالات، ويسمى في هذه الحالة الشرى المزمن الغامض أو الأساسي أو المناعي الذاتي idiopathic or autoimmune.
ج- الشرى المزمن المتقطعchronic intermittent urticaria : يتصف بحدوث انتكاسات في نوبات الشرى التي تستمر أكثر من 6 أسابيع، ويمر بفترات من التحسن تختلف من نوبة إلى أخرى، وقد يستمر لبضع سنوات. يحدث الشرى المزمن المتقطع بتفاعل مناعي عاجل (نمطI ) أو بتفاعل أرجي كاذب.
2- الشرى الفيزيائيphysical :
 |
| الشكل (3) الكتوبية الجلدية |
 |
| الشكل (4) شرى البرد ( حدوث انتبار في الجلد مكان تطبيق الثلج ) |
أ- الكتوبية الجلدية dermographism: هي أكثر أشكال الشرى الفيزيائي شيوعاً، إذ إن نسبة حدوثها 1.5-4.2% بين الناس، وتظهر لدى 22% من مرضى الشرى المزمن الأساسي. تحدث الكتوبية الجلدية بضغط الجلد أو بالكتابة عليه بأداة كليلة، فيظهر اندفاع شروي خطي مكان الضغط بعد 3-5 دقائق من تنبيه الجلد، ويختفي عادة خلال 30 دقيقة. وقد تحدث بعد شرى مثار بالدواء (الشكل3). ويجب تمييز الكتوبية الجلدية الشروية من الكتوبية الجلدية الحمراء التي يأخذ الجلد فيها لوناً أحمر بعد الضغط عليه بأداة كليلة نتيجة التوسع الوعائي الجلدي الموضع، والكتوبية الجلدية البيضاء التي تتصف بظهور تفاعل أبيض اللون بعد ضغط الجلد نتيجة تضيق الأوعية الجلدية.
ب- الكتوبية الجلدية المتأخرةdelayed : تحدث بعد 3-6 ساعات من تنبيه الجلد مع التفاعل المباشر أو من دونه، وتستمر مدة 24-48 ساعة. قد تترافق هذه الحالة مع شرى الضغط الآجل.
ج- شرى الضغط pressure urticaria: يتظاهر بتورم حمامي عميق موضع في الجلد مؤلم وغالباً بعد 0.5-6 ساعات من تطبيق ضغط متواصل على الجلد. يشكو المرضى من حدوث هذا الشرى بعد الجلوس على مقعد قاسٍ تحت الحزام أو يحدث على الأقدام بعد الركض. يمكن أن ينجم شرى الضغط عن انطلاق الهستامين والإنترلوكين IL-6 بعد الضغط الفيزيائي على الجلد. يتم التشخيص بإجراء اختبار الضغط. وذلك بتطبيق وزن 7كغ على الجلد مدة 20 دقيقة، وتقرأ النتيجة بعد 10-30 دقيقة من أجل شرى الضغط العاجل؛ وبعد 2-6 ساعات في شرى الضغط الآجل.
د- الوذمة الوعائية الاهتزازية vibratory angioedema: تنجم عن سبب وراثي أو مكتسب يترافق حدوثه والشرى الكولينرجي أو بعد سنوات من التعرض المهني للاهتزاز. السبب هو انطلاق الهستامين.
هـ- شرى البرد cold urticaria وله نمطان: وراثي ومكتسب. تسبب البرودة إطلاق الهستامين ووسائط أخرى مثل عوامل الجذب الكيميائي للحمضات والعدلات والبروستاغلاندين PGD2 وسيستينيل لوكوتريين cysteinyl leukotrienes والعامل المنشط للصفيحات platelet-activating factor والعامل المنخر للورم ألفا TNF-aα؛ وبالتالي حدوث التفاعل الشروي.
يحدث شرى البرد خلال دقائق بعد التعرض لبرودة الجو أو التماس المباشر بجسم بارد. ويتظاهر بانتبارات حاكة في مناطق التماس مع البرد (الشكل 4). ويؤدي الاغتسال أو السباحة بالماء البارد إلى شرى البرد الذي قد يرافق انخفاض ضغط وأعراض صدمة قد تكون مميتة في حالات نادرة. يرافق شرى البرد المعمّم الغلوبولينات القرية cryoglobulins والفيبرينوجينات القرية cryofibrinogens والراصات الباردة cold agglutinins وحالات الدم الباردة cold hemolysins ولاسيما عند الأطفال المصابين بداء وحيدات النوى الخمجي. يشخص شرى البرد باختبار التماس بالبرد الذي يكون إيجابياً بظهور انتبار مكان تطبيق قطعة ثلج.
و- الشرى الكولينرجيcholinergic: يحدث نتيجة ارتفاع درجة حرارة الجسم بسبب الجهد الفيزيائي أو حمام ساخن أو ترفع حروري. ويتظاهر بانتبارات حاكة بأقطار بضع مليمترات محاطة بهالة حمامية (الشكلان 5 و6).
 |
 |
| الشكلان (5 و 6 ) شرى كولينرجي | |
يبدو أن هذا الشرى ينجم عن زيادة استجابة العضوية للأستيل كولين، ويمكن كشف زيادة نسبة الهستامين وعوامل جذب الحمضات والعدلات في المصورة بعد الجهد. أما اختبار الشرى الكولينرجي فيكون بأن يطلب من المريض إجراء جهد يؤدي إلى حدوث التعرق، فتبدو الانتبارات الوصفية. ويمكن إجراء الاختبار أيضاً بحقن الأستيل كولين في الجلد، فتظهر الانتبارات.
ز- شرى التعرقsweat : يعتقد أن شرى التعرق تحدثه مكونات مفرزات الغدد العرقية الناتحة، ويصنف على أنه شرى كولينرجي. ويتم تشخيصه بحقن العرق الممدد بنسبة 1/100 تحت الجلد، فيؤدي إلى تفاعل شروي، علماً أن العرق يحتوي على الغلوبيولين IgE والبروستاغلاندين والكاليكرين ومكونات أخرى.
ح- الشرى الأدرينرجيadrenergic : تحدث فيه انتبارات في أثناء الشدة العاطفية، ويمكن تحريض حدوث الانتبارات بزرق نورإبينفرين ضمن الجلد.
ط- شرى الحرارة الموضعة local heat urticaria: شرى الحرارة نادر، وتحدث فيه الانتبارات بعد بضع دقائق من تعرض الجلد لحرارة موضعة. تسبب الحرارة إطلاق الهستامين وعامل جذب العدلات والبروستاغلاندين PGD2. يتم التشخيص بتطبيق حرارة من 38-44 درجة مئوية على منطقة الساعد، فتظهر الانتبارات بعد 5-10 دقائق، أو،تظهر بعد ساعات من تطبيق الحرارة في شرى الحرارة العائلي الآجل.
ي- شرى الشمسsolar urticaria : يحدث هذا النوع من الشرى بتأثير الأشعة فوق البنفسجية أو الضوء المرئي أو التأثير في المناطق المكشوفة من الجلد. وقد تم كشف الهستامين وعامل جذب الحمضات والعدلات في الدم بعد التعرض للأشعة المسببة لدى مرضى شرى الشمس.
ك- شرى الأشعة السينية: هذا النوع من الشرى نادر جداً، ويحدث في المناطق التي تتعرض للأشعة السينية بقصد المعالجة.
ل- شرى الماء وحكة الماءِ aquagenic urticaria and aquagenic pruritus: شكل نادر جداً، قد يكون عائلياً، أو يكون كسبياً. تحدث فيه حكة فقط أو انتبارات حاكة صغيرة في مناطق الجلد التي تمس الماء مهما كانت درجة حرارته؛ وذلك بعد دقيقتين حتى عشرين دقيقة. أما الآلية التي يتم بها هذا النوع من الشرى فغير واضحة، ويفترض أن هؤلاء المرضى يتفاعلون نحو مستضد ما موجود في الماء، يدخل الجلد، ويؤدي إلى انطلاق الهستامين من الخلايا البدينة. ومن الممكن حدوث شرى الماء أو حكة الماء في المصابين باحمرار الدم وداء هودجكن ومتلازمة عسر تصنع النقي ومتلازمة ارتفاع الحمضات.
م- التأق المثار بالجهدexercise induced anaphylaxis : يتظاهر بمجموعة من الأعراض تضم الحكة والشرى والوذمة الوعائية في الجلد والحنجرة والأمعاء والغشي بسبب انطلاق الهستامين والتريبتاز إلى الدوران.
ن- الشرى المفتعل (أو الشرى المُثار)factitious : يتظاهر بتفاعلات جلدية شروية تبدو على شكل خطوط أو أشرطة مكان ضغط الألبسة أو احتكاكها بالجلد أو مكان فرك الجلد أو حكه. يصاب بالشرى المفتعل الأشخاص ذوو الجلود التي تتصف بفاعلية وعائية مضطربة وغالباً مع وجود اضطرابات نفسية.
3- شرى التماس contact urticaria:
ينتج شرى التماس نتيجة تماس الجلد مع مادة خارجية مثيرة للشرى، وتبقى انتبارات هذا الشرى محصورة في مكان التماس. أما آلية شرى التماس فقد تكون من النمط العاجل نتيجة التماس مع مؤرجات مختلفة مثل سم النحل والزنابير وغبار الطلع وبلسم بيرو وقشر ثمار الحمضيات والبطاطا والبصل ومؤرجات دوائية ومؤرجات مستحضرات التجميل مثل "فورم ألدهيد" أو مركّبات غير مناعية ذات تأثير سمي مباشر في الخلايا البدينة كالتماس مع نبات القريص واليسروع وقنديل البحر ولسع الحشرات.
4- الشرى اللامناعي المحدث بالأدويةdrug induced non- immunological urticaria :
تُحدث بعض الأدوية والمواد المستخدمة في التشخيص وبعض الأغذية تفاعلات تأقانية وشروية حادة من دون وجود أضداد مصلية نوعية، إذ يؤدي تناول هذه المواد إلى انطلاق الهستامين وبعض الوسائط الأخرى من الخلايا البدينة والأسسات مباشرة، ويدعى هذا التفاعل بالأرج الكاذب.
ومن هذه الأدوية مواد التخدير، ومضادات الكولين والأفيونات والبيتيدين والأتروبين والبابافيرين والمواد الظليلة التي تستخدم في التصوير الشعاعي (5% من الحالات) والأسبرين ومضادات الالتهاب اللاستيروئيدية (1% من الناس) وبعض الصادات (كلورتتراسكلين وبولي مكسين) ومقلدات الودي كالأمفيتامين وخافضات الضغط كالهيدرالازين وVit B1 وأملاح الحديد.
المظاهر السريرية: تحدث في الحالات الشديدة أعراض تأقانية تبدأ باندفاع حمامي معمم أو باندفاع شروي حاد يرافقه تخريش الملتحمة أو سيلان أنفي وتشنج القصبات، وقد يؤدي تسرع القلب وانخفاض الضغط إلى الصدمة.
متلازمة هوجن Hoigne : متلازمة سمية عكوسة تحدث فجأة بسبب صمة embolism في الجهاز العصبي المركزي، وذلك بعد حقن مادة دوائية، ولاسيما الحقن الشرياني لمعلق بلوري (بنسيلّين مديد أو ستيروئيدات قشرية).
المظاهر السريرية: تتظاهر هذه المتلازمة بازرقاق حاد وسعال وحس دغدغة في اليدين والقدمين واضطراب في الذوق، وقد تحدث نفخة في الأذن أو خفة سمع أو اضطرابات الرؤية، أو اضطراب في وعي المريض أو شعور بالدوار أو تسرع قلب أو رجفان يدين.
مخبرياً: كثرة حمضات مؤقتة.
تزول تظاهرات المرض خلال بضع دقائق من دون أن تترك أثراً، ويرجح حدوث ذلك بعد ذوبان بلورات المادة الدوائية المعلقة.
5- الوذمة الوعائية (العرقية) angioedema (الوذمة العرقية العصبية، وذمة كوينك quincke):
تتصف هذه الوذمة بأنها تورم حاد في الجلد محدود ناجم عن الوذمة في الطبقة تحت الأدمة، ولها شكلان: وراثي ومكتسب.
الإمراض: تحدث الوذمة الوعائية المكتسبة بتفاعل أرجي عاجل، وتكون عميقة تصل حتى الطبقة تحت الأدمة، وقد ترافق الشرى العادي، ويصعب تحديد سبب الوذمة الوعائية المكتسبة، ولذلك تعد غامضة في غالبية الحالات. أما الوذمة الوعائية الوراثية فتورث بنمط جسدي سائد، وتشكل نسبة 0.4% من مرضى الشرى. والوذمة الوعائية أكثر ما تصيب النساء، وتبدأ بأعمار قبل سن الخامسة عشرة، ويحدث فيها عوز مثبط C1 إستراز (C1-INH) C1 esterase inhibitor أو غيابه؛ مما يسمح بتكرار تفعيل المتممة؛ وبالتالي توسع الأوعية وزيادة نفوذيتها.
 |
| الشكل (7 ) وذمة وعائية في الشفتين |
 |
| الشكل ( 8) التهاب الاوعية الشروي |
المظاهر السريرية: تتظاهر الوذمة الوعائية بانتباج الجلد أو الأغشية المخاطية، ويكون التورم محدوداً وعميقاً عجيني الملمس، يرافقه ضغط وتوتر في المنطقة المصابة، لكن بلا حكة. وأكثر المناطق المعرضة للإصابة الأجفان والشفتان والأعضاء التناسلية والأطراف قرب المفاصل. وتصل الإصابة إلى الذروة خلال ساعات، ثم تتراجع خلال 8-24 ساعة وأحياناً 48 ساعة (الشكل 7). قد تؤدي الوذمة الوعائية إلى الاختناق الحاد حين توضع الإصابة في الحنجرة أو البلعوم. قد ترافق الوذمة الوعائية المكتسبة أعراض عامة خفيفة، وقد يعاني بعض مرضى الشكل الوراثي من أعراض تشبه حالات البطن الحادة. ويعدّ رض الجلد أو الشدة النفسية من مثيرات الهجمة.
التشخيص: يشخص الشكل المكتسب من الوذمة الوعائية كما في الشرى العادي، أما الشكل الوراثي فيعتمد تشخيصه على وجود حالات عائلية ومعايرة C1-INH الذي تقل كميته في الدم، وقد يكون تركيزه طبيعياً، لكن وظيفته معطلة في 20% من الحالات، ويمكن كشف ذلك بالرحلان الكهربائي. تقل كذلك جملة المتممة وخاصة C4.
التشخيص التفريقي: يشمل التهاب الجلد التماسي الحاد والحمرة أو التهاب الهلل والوذمة اللمفية الناجمة عن متلازمة ميلكرسون - روزنتال.
6- التهاب الأوعية الشروي urticarial vasculitis :
هو متلازمة تتظاهر سريرياً بشرى مزمن؛ ونسيجياً بالتهاب أوعية كاسر للكريات البيض. يوجد هذا المرض بنسبة 1-5% من جميع حوادث الشرى المزمن، وأكثر ما يصيب النساء.
الإمراض: يعتقد أن الآلية الإمراضية هي المناعة الذاتية، وتبدو بالتهاب أوعية بمعقد مناعي من (نمط III).
المظاهر السريرية: تتصف بشرى مزمن متقطع ولفترة تصل حتى 2-12 سنة. وتتصف الآفات الشروية الحاكة بأنها انتبارات محدودة صلبة حمراء اللون تبقى من 12-24 ساعة ونادراً حتى 72 ساعة. وتترافق التظاهرات الجلدية وأعراض أخرى كالتهاب المفاصل، والآلام العضلية، والآلام البطنية، واعتلال العقد اللمفية المتعددة (الشكل 8).
الموجودات المخبرية: ترتفع سرعة التثفل، ويزداد تعداد الكريات البيض والحمضات وتنقص المتممة C5,C4,C3.C1 في 50% من الحالات، وتكون الأضداد المضادة للنوى والعامل الرثياني إيجابيين في بعض الحالات؛ وكذلك الغلوبيولينات القرية.
التشخيص التفريقي: يجب تفريق المرض عن الغلوبيولينات القرية والذأب الحمامي الجهازي وفرفرية هينوخ شونلاين. الخزعة مهمة في التشخيص.
تشخيص الشرى:
تشخيص الشرى سهل بالفحص السريري، وتجرى مع ذلك بعض الاختبارات التي تفيد في تشخيص الشرى الفيزيائي كتطبيق الضغط أو البرودة، وتعد القصة المرضية مهمة في كشف سبب الشرى الحاد أو المزمن (الجدول 2).
1- اختبار حذف المستضدات: يمنع حذف المستضدات المتوقعة تشكل الانتبارات، وهي مهمة في تشخيص الشرى الحاد والمزمن المتقطع أكثر منها في الشرى المزمن. ومثال على هذا الإجراء يلجأ إلى حذف المؤرج الغذائي فيعطى المصاب خلال 1-3 أيام شاياً محلى بالدكستروز أو يعطى البطاطا والرز والماء المعدني، وإذا ما شفي الشرى خلال هذه الفترة دل ذلك على أن للطعام شأناً في إحداث الشرى.
2- اختبار التحريض: يؤدي إعطاء المريض المستضدات المتوقع مسؤوليتها عن الشرى إلى حالة شروية حادة كإعطاء الأدوية التي يشك بإحداثها الشرى، لكن هذا الاختبار قد يكون خطراً؛ إذ يمكن أن يؤدي إلى صدمة؛ لذا لا يجرى إلا في المستشفى بحضور الطبيب والمواد الإسعافية
|
|
| الجدول (2) لااستقصاءات في الشرى / الوذمة الوعائية |
3- الخزعة: تبدي رشاحة التهابية لمفاوية تائية حول الأوعية، وحين الشك بالتهاب أوعية شروي يجب إجراء خزعة نسيجية تألقية.
4- الاختبارات الجلدية: تعتمد هذه الاختبارات على إدخال المستضدات إلى الأدمة.
٭ اختبار الفرك: يجرى بفرك المستضد على جلد الساعد.
٭ اختبار الوخز: يجرى بوضع نقطة من المحلول المؤرج على جلد الساعد ثم يوخز الجلد من خلالها بأداة واخزة.
٭ اختبار الخدش: يتم بخدش الجلد بمبضع أو بإبرة ثم يوضع مكان الخدش محلول مستضدي.
٭ اختبار الحقن داخل الأدمة: يقوم على حقن المحلول المستضد المتوقع في الأدمة العليا، وكمية المستضد الداخلة للجلد بهذه الطريقة أكثر بكثير من الاختبارات السابقة. ويجري هذا الاختبار في الحالات التي تكون فيها الاختبارات السابقة سلبية.
5- عيار IgE في المصل: يمكن معايرة IgE المصل بطرق مختلفة وكذلك كشف IgE النوعية تجاه مستضدات مشكوك بها كما في اختبار الامتصاص الشعاعي الأرجي RAST.
معالجة الشرى:
تقوم معالجة الشرى بكل أنواعه على تجنب العوامل المسببة؛ إضافة إلى المعالجة العرضية بغية منع حدوث الانتبارات والحكة.
1- معالجة الشرى الحاد والشرى المزمن المتقطع:
مضادات الهستامين: تعمل مضادات الهستامين على منع ارتباط الهستامين بمستقبلاتهH1 بعملية تنافسية. ويلجأ إليها بوصفها خياراً علاجياً أول حيث يفضل إعطاء مضادات الهستامين الحديثة غير المركنة مثل ديسلوراتادين وليفوسيتريزين وفيكسوفينادين ولوراتادين وسيتريزين وديسمتيل أستميزول، وأكريفاستين، وإذا لم يستجب المريض للجرعة الدوائية اليومية التقليدية؛ يلجأ إلى مضاعفتها. أما مضادات الهستامين القديمة والتي لها تأثيرات مركنة فيستحسن أن تعطى ليلاً كما يجب أن ينبه المريض لتأثيرها المركن، ويحذر من قيادة السيارة أو القيام بالأعمال الدقيقة الأخرى في أثناء تناولها.
الستيروئيدات القشرية: تعطى مضادات الأرج في الحالات الشديدة من الشرى وفي المضاعفات المهددة للحياة كوذمة الحنجرة والصدمة التأقية؛ وذلك بعد إعطاء الأدرينالين. وتعطى الستيروئيدات القشرية الذوابة عن طريق الحقن العضلي أو الوريدي حتى 1000ملغ، وبعدها تعطى الستيروئيدات عن طريق الفم كالبريدنيزولون 0.5-1ملغ/كغ يومياً ولبضعة أيام.
المعالجة الموضعية: فائدتها محدودة.
2- معالجة الصدمة التأقية:
> إيقاف العامل المسبب المتهم.
> وضع قثطرة وريدية. وإعطاء البدائل الدموية التي تحافظ على حجم الدم (مصل فيزيولوجي ملحي أو دكستروز).
> أدرينالين 0.5-1مل من محلوله الألفي حقناً تحت الجلد، يكرر بعد 10-15 دقيقة إذا لم تتحسن الحالة.
> التأكد من سلامة المجرى التنفسي وإعطاء الأكسجين حين اللزوم.
> كلورفينرامين ماليات 10-20 ملغ وريدياً، أو هيدروكسيزين 25-50 ملغ عضلياً.
> مضادات هستامين H1 و H2 فموياً أو وريدياً 4 مرات يومياً.
> الستيروئيدات القشرية: هيدروكورتيزون 250 ملغ وريدياً و100ملغ كل 6 ساعات، أو بريدنيزولون 40 ملغ يومياً مدة 3 أيام.
> مراقبة النبض والضغط.
> أمينوفلّين في التشنج القصبي 250ملغ وريدياً خلال 5 دقائق و 250ملغ في 500 مل سيروم ملحي 0.9% خلال 6 ساعات، أو نبولايزدتربوتالين، سالبوتامول أو ميتابروترينول.
3- معالجة الشرى المزمن: من الضروري شرح طبيعة المرض وإنذاره للمصاب بالشرى المزمن بوصفه خطوة أولى، أما الخطوة الثانية الضرورية فتقوم على استبعاد العوامل المسببة والمثيرة للمرض. تشكل مضادات الهستامين الخط العلاجي الأول؛ ولاسيما الحديثة منها وغير المركنة. وتُذكر من أدوية الخط العلاجي الثاني الحديثة مضادات مستقبلات اللوكوتريين leukotriene receptor antagonists مثل مونتيلوكاست montelukast وزفيرلوكاست zafirlukast. وقد يكون استخدام مضادات الهستامين H2 مع مضادات الهستامين H1 أكثر فعالية عند مجموعة من المرضى؛ ذلك أن الأوعية الدموية الجلدية تملك كلا المستقبلين H1 وH2.
كما يمكن إضافة الكولشيسين إلى علاج الذين لا يستجيبون لمضادات الهستامين على نحو جيد.
الستيروئيدات القشرية: لا تعطى الستيروئيدات في الشرى المزمن؛ لأنها تخفف المرض فقط. لكنها قد تعطى في الحالات الشديدة لفترة محدودة نظراً لتأثيراتها الجانبية.
PUVA والأشعة فوق البنفسجية ب ضيقة الحزمة :Nb-UVB تشفى باستعمالها نسبة قليلة من المصابين بالشرى المزمن.
أما دي صوديوم كروموغليكات disodium cromoglycate فيساعد على تقوية الغشاء القاعدي للخلايا البدينة؛ مما يثبط انطلاق الهستامين، ويوصف للوقاية.
السيكلوسبورين أ: يلجأ إلى المعالجة بالسيكلوسبورين للمرضى المصابين بشرى شديد ومزمن ومعند على المعالجات المألوفة التي ذكرت سابقاً، بجرعة 2.5-3.5 ملغ/كغ يومياً لمدة شهر حتى ثلاثة أشهر.
أفاد حقن الغلوبيولينات المناعية ضمن الوريد بجرعة 0.4 غ/كغ/يوم مدة خمسة أيام في تسعة مرضى من أصل عشرة تم شفاؤهم، وبقي اثنان دون نكس مدة سنتين.
الأوماليزوماب omalizumab: هو مضاد وحيد النسيلة للـ IgE يقلل من IgE الحر ومن تعبير FCeεRI على سطح الخلايا البدينة والأسسة. في دراسة أجريت لمعالجة 12 مريضاً بـالأوماليزوماب شفي 7 مرضى، وتحسن 4 مرضى، ولم يستجب للعلاج مريض واحد فقط.
4- المعالجة النوعية لأشكال الشرى الأخرى:
> الكتوبية الجلدية: تفيد فيها مضادات الهستامين الحديثة.
> شرى الضغط: المعالجة ليست سهلة عادةً، يستخدم السيتريزين بجرعة عالية 10ملغ 3 مرات يومياً، واللوراتادين والديسلوراتادين والهيدروكسيزين والأستيميزول والترفينادين. وتعطى الستيروئيدات القشرية للهجمات لمدة قصيرة.
> شرى البرد: تفيد مضادات الهستامين عموماً في معالجة شرى البرد الكسبي، وتفيد على نحو أقل في شرى البرد العائلي. ومن الحقائق التي تثير الانتباه فائدة المعالجة بالبنسلين في معالجة شرى البرد، وذلك بنسبة 20-40% من الحالات، ويحتمل حدوث تفاعل بين البنسلين والأضداد من نوع IgE. يعطى البنسلين بمقدار 10 ملايين وحدة من بنزيل البنسلين (بنسلينG ) في الوريد يومياً لمدة 2-3 أسابيع. ومن المعالجات الجهازية الأخرى إعطاء مضادات الملاريا كالهيدروكسي كلوروكين.
> شرى الحرارة: أهم خطوة في العلاج هو تخفيف التعرض للحرارة وأشعة الشمس أو تجنبه، وتعطى مضادات الهستامين غير المركنة.
> الشرى الكولينرجي: يمكن إيقاف الهجمة الشروية بالتبريد السريع أحياناً. تستخدم في معالجة هذا النمط من الشرى مضادات الهستامين ولاسيما السيتريزين؛ لأن له تأثيراً مضاداً للكولين، كذلك الهيدروكسيزين 10ملغ 3 مرات يومياً في البداية ثم 10ملغ يومياً. وقد يخفف إعطاء كل من الكيتوتيفن وحاصرات بيتا مثل بروبرانولول الانتبارات والحكة عند بعض المرضى.
> شرى الماء: تخف أعراض هذا الشرى بإعطاء مضادات الهستامين. ومن جهة أخرى يمكن للوقاية تطبيق زيت خامل قبل القيام بالحمام أو تجفيف الجلد بسرعة بعد تماسه مع الماء.
> الشرى المفتعل: تعطى فيه مضادات الهستامين مثل الهيدروكسيزين والمهدئات النفسية. وقد تتطلب في بعض الحالات الاستشارة النفسية.
> شرى التماس: إضافة إلى تجنب المادة المؤرجة تفيد فيه مضادات الهستامين، وقد تعطى الستيروئيدات القشرية جهازياً. وتفيد كذلك الستيروئيدات الموضعية.
> الشرى اللامناعي المحدث بالأدوية: يعالج كما في الشرى الحاد أو الصدمة التأقية.
> متلازمة Hoigné: تعالج كما في الصدمة التأقية.
> الوذمة الوعائية: يعالج الشكل المكتسب كما في الشرى العادي، وتعالج الإعاقة التنفسية في الحالات الإسعافية بالأدرينالين حقناً عضلياً أو تحت الجلد، ويكرر حقنه إذا لم يحصل تحسن خلال 10-15 دقيقة. أما في الشكل الوراثي فإن فائدة مضادات الهستامين والستيروئيدات القشرية قليلة. وفي الحالات الحادة - يعطى باكراً ما أمكن - الأدرينالين والمصورة الطازجة 400-2000مل، أو العامل المثبط للمتممة C1-INH المنقى 3000-6000 وحدة عن طريق الوريد. وتعطى للوقاية قبل العمل الجراحي أو قلع الأسنان جرعة عالية من الأدوية المضادة لحل اللييفات مثل حمض إيبسلون أمينو كابروئيك epsilon- aminocaproic acid أو حمض الترانسيكساميك tranexamic acid. ويفيد كذلك إعطاء الدانازول danazol 200-600 ملغ يومياً.
> التهاب الأوعية الشروي: يعالج جهازياً بمضادات الهستامين أو الستيروئيدات القشرية مثل البريدنيزون 30 ملغ يومياً. وقد يفيد كل من الإندوميتاسين وحمض النيكوتينيك والكولشيسين والدابسون. وتعطى أحياناً مثبطات المناعة مثل الأزاثيوبرين. أما موضعياً فتطبق محاليل الزنك ومضادات الهستامين والستيروئيدات القشرية.
ثانياً- الطفوح الدوائيةdrug eruptions :
الطفوح الدوائية تظاهرات سريرية تطرأ على الجلد والأغشية المخاطية بصفة تأثيرات جانبية غير مرغوب بها ناجمة عن تناول دواء ما.
الحدوث: تبلغ نسبة حدوث الطفوح الدوائية 5% من الأمراض الجلدية. وهي عند الأطفال أقل حدوثاً مما عند الكهول؛ ذلك أنهم أقل تناولاً للدواء، أما الجنس فلا تأثير له في معدل الحدوث إذا تم استثناء الأدوية الهرمونية.
الإمراض: تحدث الطفوح الدوائية إما بسبب تفاعل مناعي أرجي تجاه الدواء ذاته أو أحد مستقلباته؛ وإما بسبب تفاعل لا مناعي (أرج كاذب) يؤدي إلى إزالة تحبب الخلايا البدينة والأسسة، وهناك آليات مختلفة للطفوح الدوائية. (الجدول 3).
|
|
|
(الجدول رقم3) تصنيف الطفوح الدوائية اعتماداً على آليتها الإمراضية. |
1- التفاعلات الدوائية اللامناعية non-immunological drug reactions:
أ- متوقعة:
> التفاعلات الدوائية الناجمة عن فرط الجرعة: من المتوقع أن تؤدي الجرعة الزائدة من دواء ما إلى فرط التأثير، فقد يحدث نزف جلدي عقب جرعة مفرطة من الباربيتورات.
التأثيرات الدوائية الجانبية: ترافق هذه التأثيرات الجانبية التأثير العلاجي كتساقط الشعر الناجم عن الأدوية المثبطة للتكاثر الخلوي، أو النعاس الذي تسببه مضادات الهستامين المركنة.
> الجرعة المتراكمة: قد يكون العلاج الطويل الأمد بدواء ما سبباً في التفاعل الجلدي نتيجة اختزان الدواء في الجلد كأملاح الذهب التي تسبب اضطرابات لونية جلدية.
السمية الآجلة: مثل التقرانات والأورام الجلدية التي تظهر بعد سنوات عديدة من تناول الزرنيخ.
> تغير النبيت الجلدي skin flora: يتغير التوازن الجرثومي في الجلد والأغشية المخاطية نتيجة المعالجة بالستيروئيدات القشرية أو الصادات واسعة الطيف؛ مما يؤهب للأخماج الجلدية بالمبيضات البيض.
> تغيرات استقلابية: كالإيزوتريتنوين الذي يسبب الصفرومات الجلدية نتيجة رفعه تركيز البروتينات الشحمية.
> التداخلات الدوائية: يسبب إعطاء عدة أدوية بآن واحد إلى اشتداد تأثير أحد الأدوية أوإنقاصه، فمثلاً يقوم الأسبرين والسلفوناميدات والكلوفيبرات والفينيل بوتازون بمنافسة الوارفارين على الارتباط بألبومين المصل فيزداد تركيز الوارفارين الحر؛ مما يؤدي إلى نزوف وكدمات في الجلد.
> تفعيل لا مناعي الخلايا البدينة أو المتممة: تقوم بعض الأدوية بإزالة تحبب الخلايا البدينة وإطلاق وسائطها مباشرة، مثل الأسبرين والأفيونات.
> إثارة مرض ما كامن أو ظاهر: كتحريض التهاب الجلد الحلئي الشكل باليود، أو تحريض الصداف بأملاح الليتيوم وحاصرات بيتا ومضادات الملاريا.
ب- غير متوقعة:
> عدم التحمل intolerance: ويعني ظهور تأثير وصفي شديد للدواء بجرعة صغيرة منه، إما بسبب تأخر استقلابه من جراء اضطراب وظيفة الكبد أو الكلية؛ وإما بسبب اضطراب وراثي في استقلاب الدواء. مثال ذلك حدوث التنخر بالكومارين عند النساء المسنات.
> التحساس الذاتي idiosyncrasy: يعني ظهور تأثير غير وصفي للدواء بآلية مجهولة قد تكون وراثية كالبورفيريا المحدثة ببعض الأدوية، والمتلازمة الشبيهة بالذأب الحمامي المحدثة بالهيدرالازين.
2- التفاعلات الدوائية المناعية (الأرجية) ( immunological (allergic :
ترتبط الأدوية أو مستقلباتها أو سواغاتها في البدء ببروتين الجسم؛ لكي تتعرف إليها الجملة المناعية، وتشكل أضداداً تجاهها، ثم يؤدي بعد ذلك تفاعل الضد - المستضد إلى تفاعل أرجي. يتطلب تشكل الأضداد نحو 8-12 يوماً من التماس مع المستضد، لكن تكرر نفوذ المستضد بعد ذلك يحدث التفاعل الأرجي بسرعة في بضع دقائق إلى بضع ساعات حتى 48 ساعة.
تحدث التفاعلات الدوائية المناعية وفقاً لآليات مناعية مختلفة تمّ تصنيفها من قبل كومس Coombs وجِل Gell كما يلي:
أ- النمط I التفاعل العاجل المتواسط بالـ IgE: ترتبط أضداد IgE على سطح الخلايا البدينة في النسج والأسسات في الدم. وعند تشكل جسور ما بين مستضد وجزيئين لضد IgE على سطح الخلية يثار شلال من التفاعلات الإنزيمية تؤدي إلى انطلاق الوسائط مثل الهستامين، وعامل جذب الحمضات للتأق واللوكوتريين C4 والبروستاغلاندين D2 والكينين ولوسائط أخرى. وكنتيجة لتأثير هذه المواد في الأنسجة يحدث توسع وعائي مع زيادة نفوذية المصل إلى الأنسجة ونتحه، كما يحدث انجذاب كيميائي للحمضات وتقلص العضلات الملس، وهذا ما يحصل في الصدمة التأقية والشرى والوذمة الوعائية والطفوح حصبوية الشكل، علماً أن البنسلّينات هي السبب الشائع للتفاعلات الدوائية المعتمدة على IgE.
ب- النمط II تفاعل الانسمام الخلوي: وهو ما تحدثه الأدوية غالباً، ويحدث من اتحاد الأضداد مع المستضدات الدوائية المتوضعة على الغشاء الخلوي الذي يؤدي إلى استهلاك المتممة وتخريب تلك الخلايا. المثال التقليدي لهذا النمط من التفاعل الفرفرية بنقص الصفيحات الذي ينجم عن الكينيدين وفقر الدم الانحلالي الناجم عن متيل دوبا.
ج- النمط III تفاعل متواسط بالمعقد المناعي: يترسب المعقد (المستضد الدوائي - الضد) في الأوعية الدموية أو الغشاء القاعدي مسبباً أشكالاً متعددة من التفاعلات الدوائية. وقد تُفعل المعقدات المناعية شلال المتممة C3a وC5a مؤدية إلى تحرير وسائط من الخلايا البدينة والأسسات.
مرض المصل: بعد وجود الدواء المستضد في الدوران لفترة كافية عند شخص غير متحسس له سابقاً تتشكل تجاهه أضداد من نوع IgG أو IgM؛ وبالتالي تتشكل المعقدات المناعية الجوالة، ويتطلب تشكل الأضداد 6 أيام أو أكثر بعد دخول الدواء. يحدث مرض المصل عندما يتحد الضد بالمستضد الموجود بوفرة، ويترسب في جدر الأوعية الصغيرة، وتُفعّل كذلك البالعات وحيدة النوى. كان يشاهد هذا المرض عند المعالجة بمصول غريبة كمصل الحصان المضاد للدفتريا. يتظاهر مرض المصل سريرياً بحمى وطفح شروي أو حطاطي أو وذمة وعائية والتهاب مفاصل واعتلال عقد لمفية والتهاب كلية والتهاب أعصاب.
التهاب الأوعية الأرجي: تترسب المعقدات المناعية على البطانة الوعائية، وتفعل شلال المتممة، فتنطلق سيتوكينات من الخلايا البدينة والأسسات مسببة زيادة نفوذية الأوعية وجذب العدلات وحدوث التهاب موضع، كما تسبب المعقدات المناعية تكدس الصفيحات وتشكل خثرات دقيقة؛ مما يؤدي إلى المظهر النسيجي لالتهاب الأوعية الكاسر للبيض.
تفاعل أرتوس Arthus: هو شكل موضع من التهاب الأوعية بالمعقد المناعي؛ إذ يؤدي حقن المستضد كاللقاح في الأدمة أو تحت الجلد وبوجود المعقدات المناعية الجوالة إلى ارتكاس موضعي يصل ذروته بعد 4-10 ساعات، ويتظاهر بحمامى ووذمة ونزف وأحياناً نخر مكان الحقن.
د- النمط IV: التفاعل الآجل المتواسط بالخلايا: تكون التفاعلات في هذا النمط متواسطة بالخلايا؛ إذ تتفاعل فيها اللمفاويات التائية المساعدة المحسسة ضد المستضدات الدوائية الدخيلة بالتماس محدثة تفاعلاً التهابياً بعد فترة 12-24 ساعة من تكرار التعرض. وهناك نمطان لهذا التفاعل: الأول- نمط تفاعل السلين: تطلق فيه اللمفاويات اللمفوكينات مثل العامل المثبط للبلاعم (MIF) والعامل المثبط للكريات البيض (LIF)، ويؤدي ذلك إلى تفاعل خلوي التهابي. يتظاهر هذا التفاعل سريرياً بالطفوح حصبوية الشكل وقرمزية الشكل، الفقاعية، والتفاعلات الحزازانية والحمامى عديدة الأشكال والحمامى العقدة، والتفاعلات الشبيهة بالذأب الحمامي والاندفاع الدوائي الثابت. والثاني- نمط الأكزيمة: يرتبط هذا النمط بالبشرة ويؤدي إلى التهاب الجلد التماسي الأرجي.
3- تفاعلات دوائية بآليات متفرقة:
أ- تفاعل جاريش ــــ هيركسهايمرJarisch-Herxheimer reaction : يحدث اشتداد الآفات الجلدية الموجودة من منشأ جرثومي بعد بدء المعالجة بصاد حيوي قوي فعال؛ مما يؤدي إلى إتلاف الجراثيم السريع وانطلاق مواد سامة تؤدي إلى زيادة الطفحية الجلدية الموجودة أو أنها تحدث طفحية جديدة. والمثال التقليدي على هذا التفاعل هو ما يشاهد في معالجة السفلس بالبنسلّين.
ب- تفاعل داء وحيدات النوى الخمجي المعالج بالأمبسلّين infectious mononucleosis-ampicillin reaction: يسبب الأمبسلّين غالباً طفحاً حصبوي الشكل حين يعطى لمريض مصاب بداء وحيدات النوى الخمجي. الآلية غير معروفة، وقد دلت بعض الأبحاث على وجود تحسس تجاه الأمبسلّين.
الأشكال السريرية للطفوح الدوائية وسببياتها:
للطفوح الدوائية أشكال سريرية مختلفة، وقد تقلد أمراضاً جلدية عديدة. وعلى الرغم من أن هناك أدوية معينة تسبب تفاعلات نوعية، إلا أن معظم الأدوية تسبب أنماطاً متعددة من التفاعلات.
1- الطفح الدوائي البقعي الحطاطي maculopapular :هو أكثر الطفوح الدوائية شيوعاً وأكثرها تطوراً إلى الشكل المعمم الشكل (9). يحدث غالباً بعد 2-3 أيام من التعرض للدواء المحسس وأحياناً حتى 3 أسابيع. قد يشبه هذا الطفح الحمى القرمزية أو الحصبة، أو لا يشبه أي طفح خمجي. يكون هذا الطفح متناظراً عادةً، وقد يرافقه حمى وحكة وارتفاع حمضات الدم. وأكثر الأدوية المسببة له هي:
Ampicillin
Penicillins
Gentamycin
Phenylbutazone
Sulfonamides
Phenytoin
Carbamazepine
Gold
 |
| الشكل (9) طفح دوائي بقعي حطاطي |
2- الطفح الدوائي الشروي: وهو ثاني طفح جلدي من حيث الشيوع، يحدث خلال 24-36 ساعة من تناول الدواء. وأكثر الأدوية المسبّبة للشرى/الوذمة الوعائية هي: penicillins، sulphonamides، aspirin, NSAIDs، codeine.
إضافة إلى مضافات الأطعمة مثل: tartrazine yellow dye، benzoic acid، sulphites.
كما أن هناك أدوية تطلق وسائط الخلايا البدينة مباشرة مثل:
Amphetamine
Opiates
Hydralazine
Pentamidine
ACE inhibitors captopril codeine
Radiocontrast media
Quinine
Atropine
Polymyxin B
D-tubocurarine
3- الطفح الدوائي الشروي البقعي تسببه الأدوية التالية:
Procaine
Penicillin
Ampicillin
Sulphonamides
Insulin
Phenolphthalein
4- الطفح الدوائي التأقي والتأقاني: يتطور هذا التفاعل عادة خلال دقائق إلى ساعات، وغالباً ما يكون شديداً لدرجة قد يكون فيها مميتاً. يتظاهر بوهن ووسن ونمل واحمرار الملتحمة وشرى ووذمة وعائية وتشنج قصبي وألم بطني ووهط دوراني. أما الأدوية المسببة له فهي:
Radiographic contrast media
Penicillins
Cephalosporins
Aminoglycosides
Tetracyclines
Sulphonamides
Ketoconazole
Fluconazole
NSAIDs
ACE inhibitors
Anaesthetic agents local or general
والتفاعلات التأقانية تشبه سريرياً التأق لكن آليتها غير مناعية، فبعض الأدوية مثل المانيتول والمادة الظليلة ومضادات الالتهاب اللاستيروئيدية والأسبرين وبعض مضافات الأطعمة مثل benzoic acid, sulphite preservatives, tartrazine dyes تحرر الوسائط مباشرة دون IgE. أما تدبير الطفح التأقي والتأقاني فهو كتدبير الشرى والصدمة التأقية المذكور في بحث الشرى.
5- الطفح الدوائي الصدافي الشكل تسببه الأدوية التالية:
Lithium salts
NSAIDs
Antimalrials
bβ-blockers
Phenylbutazone
6- الطفح الدوائي المشابه للنخالية الوردية تسببه الأدوية التالية:
Omeprazole
Captopril
Metronidazole
Isotretinoin
Gold
7- الطفح الدوائي بشكل أحمرية الجلد التوسفية: أحد أخطر الطفوح الدوائية، ويرافقه العديد من الاختلاطات الجهازية. الأدوية المسببة:
Isoniazid
Arsenic
Heavy metals
Sulphonamides
Antimalarials
Penicillin
Thioacetazone
Phenytoin
Topical tar
Homeopathic medicines
Phenylbutazone
Streptomycin
Sulfadiazine
Captopril
Cefoxitin
Cimetidine
Ampicillin
تدبير أحمرية الجلد/التهاب الجلد التوسفي: ويكون بالحفاظ على حرارة الجسم وتوازن السوائل والشوارد وتدبير قصور القلب وإعطاء الألبومين وريدياً وبريدنيزولون 40-60 ملغ يومياً.
8- الطفح الدوائي الفرفري: قد يكون للعديد من الأدوية تأثير في تكدس الصفيحات كالأسبرين، أو تأثير مضاد للتخثر كالسيفالوسبورين cephalosporins، أو إحداث نقص في الصفيحات بآلية أرجية أو غير أرجية، أو تأثير في وظيفة الصفيحات valporic acid، أو إحداث هشاشة في الأوعية كالستيروئيدات steroids. تسبب الأدوية السامة للخلايا فرفرية نتيجة تثبيط نقي العظم وانخفاض عدد الصفيحات لأقل من 30000/مم3 والمثال التقليدي لحدوث فرفرية دوائية المنشأ بتفاعل الانسمام الخلوي (النمط II) هو الفرفرية المحدثة بالأدوية التالية: quinine, quinidine, chlorothiazide. وقد تسبب بعض الأدوية التهاب أوعية أرجي كاسر للكريات البيض نتيجة تفاعل أرجي بالمعقد المناعي (النمط III)، (الشكل10). وأكثر الأدوية المسببة له هي:
 |
| الشكل (10) طفح دوائي فرفري |
Ampicillin
Sulphonamides
NSAIDs
Phenytoin
Zidovudine
Furosemide
Thiazides
Phenylbutazone
Quinidine
Cimetidine
BCG vaccination
Radiographic contrast media
Tartrazine
كما قد تسبب بعض الأدوية التهاب أوعية بتفاعل أرجي متواسط بالخلايا (النمط IV) ولاسيما في الأوعية الشعرية محدثة الفرفرية المصطبغة التي تنجم عن الأدوية التالية:
Aspirin
Carbromal
Thiamine
Meprobamate
Carbamazepine
Lorazepam
Paracetamol
Ciclosporin
Griseofulvin
NSAIDs
Ampicillin
Diuretics
9- الطفح الدوائي الحمامي الحلقي: تسببه الأدوية التالية:
Phloroquine
Hydroxychloroquine
Oestrogens
Cimetidine
Penicillin
Salicylates
Piroxicam
Hydrochlorothiazide
SPironolactone
Etizolam
Vitamin K
10- مرض المصل :serum sickness يحدث بتفاعل المعقد المناعي (النمط III). والأدوية المسببة له هي: المصول الغريبة، الغلوبيولين المناعي.
Aspirin
Penicillin
Amoxicillin
Flucloxacillin
Cefaclor
Cefprozil
Piperacillin
Ciprofloxacin
Cefatrizine
Co-trimoxazole
Streptomycin
Sulphonamides
Sulfasalazine
Intravenous streptokinase
Thiouracils
11- الطفح الدوائي الثابت fixed drug eruption: يتصف هذا الطفح بتكرره في الأماكن نفسها من الجلد أو الأغشية المخاطية مع تكرر تناول الدواء. تتطور الآفات خلال 30 دقيقة إلى 8 ساعات بعد دخول الدواء؛ وذلك على شكل لويحات دائرية أو بيضوية حمامية وذمية واضحة الحدود حاكة بقطر من بضعة مليمترات حتى 2سم أو أكثر. ويتطور اللون الحمامي إلى بنفسجي أو بني وتصبح الآفة أحياناً حويصلية أو فقاعية. الآفة عادة وحيدة، لكنها مع تكرار تناول الدواء قد تتعدد. والأماكن المفضلة لتوضع هذا الطفح هي: الأطراف واليدان والقدمان والأعضاء التناسلية وحول الشرج. قد تصاب الأغشية المخاطية الفموية أو التناسلية مع الإصابة الجلدية أو وحدها. تتراجع الآفات تاركة جلباً ووسوفاً ومن ثم فرط تصبغ قد يدوم فترة طويلة (الشكل 11). من المفترض نشوء هذا الطفح نتيجة للتفاعل الآجل المتواسط بالخلايا (النمط IV). والأدوية المسببة لهذا الطفح هي:
 |
| الشكل 0119 طفح دوائي ثابت |
NSAIDs
Aspirin
Oxyphenbutazone
Paracetamol
Piroxicam
Naproxen
Dipyrine
Tetracycline
Co-trimoxazole
Ampicillin
Systemic antifungal agents
Calcium channel blockers
ACE inhibitors
Hormonal agents
Thioacetazone
Tetryzoline hydroch
Pseudoephedrine,loride
Diflunisal, Thiopental
Sulphonamides
Barbiturates
Sulfadiazine
Levamisole
Dimenhydrinate
12- الطفح الدوائي الحزازاني lichenoid drug eruption: يتظاهر هذا الطفح بحطاطات حزازانية على السطوح الانبساطية للأطراف وعلى الظهر، يبدأ الطفح بالظهور بعد عدة أسابيع حتى بضعة أشهر من تناول الدواء، ويشفى تاركاً فرط تصبغ غالباً. أما إمراضية هذا الطفح فيعتقد أنه تفاعل متواسط باللمفاويات التائية. والأدوية المسببة له هي:
Gold salts
Antimalarials
Penicillamine
Phenothiazine derivatives thiazide
Furosemide
bβ-blockers
Calcium channel blockers
Sulphonylurea
NSAIDs
Sulfasalazine
13- الطفح الدوائي عدّي الشكل acneiform drug eruption: يتظاهر هذا الطفح بآفات وحيدة الشكل حطاطية بثرية دون زؤان عادة (الشكل 12). ولا يعود سبب هذا الطفح إلى تفاعل أرجي، وإنما ينجم عن تأثير الأدوية في الجريبات الزهمية. والأدوية المسببة هي:
 |
| الشكل (12) طفحدوائي غدّي الشكل ( ستيروئيدي المنشأ ) |
Adrenocorticotrophic hormone (ACTH)
Corticosteroids
Anabolic steroids
Androgens
Oral contraceptives
Iodides
Bromides
Isoniazid
Rifampicin
Phenobarbital
Hydantoin
Vitamin B
14- الطفح الدوائي البثري المعمم الحاد acute generalized exanthematous pustulosis: يشبه هذا الطفح الصداف البثري. لكن وجود الحمضات في الرشاحة الالتهابية يساعد على تشخيص سببه الدوائي. والأدوية المسببة هي:
Ampicillin
Amoxicillin
Spiramycin
Erythromycin
PropicillinImipenem
Cephalosporins
Co-trimoxazole
Doxycycline
Chloramphenicol
Norfloxacin
Ofloxacin
Streptomycin
Isoniazid
mercury
Metronidazole
Terbinafine
Fluconazole
Itraconazole
Nystatin
Salazosulfapyridine/salazopyrin
Diltiazem
Captopril
Enalapril
Furosemide
Hydrochlorothiazide
Cytarabine
High-dose chemotherapy
Acetylsalicylic acid
Naproxen
Dextropropoxyphene
Hydroxychloroquine
Allopurinol,
Phenytoin,
Carbamazepine
15- الحساسية الضيائية الدوائية drug photosensitivity: تظهر اندفاعات هذه الحساسية على الجلد المعرض للضياء، ويحدث بآلية انسمام ضيائي أو أرج ضيائي (الشكل 13). والأدوية المسببة هي:
Amiodarone phenothiazines
Psoralens
Sulphonamides
Tetracyclines
Thiazides
NSAIDs
16- تغيرات لون الجلد المحدثة بالأدوية drug-induced alteration in skin colour: تحدث هذه التغيرات إما بسبب زيادة تصنيع الميلانين وإما ترسب الدواء في الجلد وإما من جراء فرط تصبغ تالٍ للالتهاب. ومن الأدوية المسببة:
 |
| الشكل (13) طفح ضوئي دوائي |
Contraceptive pills
Minocycline
Antimalarials
Chlorpromazine
Amiodarone
Carotene
Heavy metals
Phenothiazine
Bleomycin
Busulfan
Topical carmustine
Cyclophosphamide
Daunorubicin
Fluorouracil
Hydroxyurea
Topical mechlorethamine
Methotrexate
وبالعكس من ذلك فقد تسبب بعض الأدوية نقص تصبغ جلدي مثل الأدوية التالية:
Monobenzyl ether of hydroquinone
P-tertiary-butylcatechol
P-tertiary-butylphenol
P-tertiary-amylphenol
Monomethyl ether of hydroquinone, Hydroquinone
Phenolic detergent germicides
Diphencyprone
وقد يسبب التطبيق الموضعي طويل الأمد للهيدروكينون تلون الجلد بلون رمادي إلى أزرق مسودّ، فتسمى الحالة بالمغرانية ochronosis.
17- الطفح الدوائي الأكزيمائي: يحدث هذا الطفح حين يكون المريض مصاباً بالتهاب جلد تماسي أرجي تجاه دواء كان استعمله؛ أو استعمل أحد مشتقاته جهازياً. مثل ذلك مرضى السكري الذين لديهم تحسس تجاه فنيلنديامين phenylenediamine لصبغات الشعر قد يحدث لديهم هذا الطفح نتيجة خافضات السكر tolbutamide أو chlorpropamide. ويتم التأكد من الدواء المشكوك به باختبار الرقعة.
18- الطفح الدوائي الفقاعي: يحدث هذا الطفح بعدة آليات إمراضية كما يتظاهر بعدة أشكال سريرية. قد تحدث الفقاعات في الطفح الدوائي الثابت أو التهاب الأوعية المحدث بالدواء أو الحمامى عديدة الأشكال أو متلازمة ستيفن جونسون أو انحلال البشرة النخري السمي.
وقد تحدث فقاعات خاصة في أماكن الضغط نتيجة فرط جرعة بعض الأدوية مثل الباربيتورات.
وهناك أدوية تحرض البورفيريا الحادة الجلدية الآجلة والمتقلبة، يُذكر منها:
Aminogluethimide
Barbiturate
Carbamazepine
Carbromal
Chlorpropamide
Danazol
Diclofenac
Phenytoin
Ergot preparations
Griseofulvin
كما أن هناك أدوية تحرض البورفيريا الكاذبة؛ أي ظهور آفات فقاعية شبيهة بالبورفيريا على المناطق المعرضة للضياء من دون وجود اضطراب في استقلاب البورفيرين، ومن هذه الأدوية:
Furosemide
Naproxen
Aspirin
Nalidixic acid
Tetracyclines
Sulphonylureas
19- الفقاعاني الفقاعي المحدث بالأدوية drug-induced bullous pemphigoid: الأدوية المسببة:
Furosemide
Spironolactone
Penicillamine
Penicillin
Ciprofloxacin
Sulfasalazine
SAlicylazosulfapyridine
Topical fluorouracil, PUVA
20- الفقاع المحدث بالأدوية: اتهمت مجموعة من الأدوية بإحداثها للفقاع الذي غالباً ما يتجلى بالشكل الورقي. وتحدث80% من هذه الحالات بسبب أدوية تضم زمرة ثيول thiol في جزيئاتها؛ ولاسيما البنسلامين.
Penicillamine
ACE inhibitors captopril and ramipril
Gold sodium thiomalate
Piroxicam
Penicillin
Ampicillin
Amoxicillin
Rifampicin
Cefadroxil
Pyrazolone derivatives
Propranolol
Optalidon
Phenobarbital
Nifedipine
Hydantoin
Indomethacin and aspirin
21- داء IgA الخطي المحدث بالأدوية: الأدوية المسببة:
Vancomycin
Amiodarone
Ampicillin
Atorvastatin
Captopril
Carbamazepine
Diclofenac
Furosemide
Glibenclamide
IFN-y
Iodine
Lithium, Penicillin, Phenytoin
22- انحلال البشرة الفقاعي المكتسب المحدث بالأدوية acquisita: يحدث هذا الطفح بسبب الصادات، وعلى رأسها Vancomycin.
23- التهاب الأوعية المحدث بالأدوية: قد تسبب بعض الأدوية التهاب أوعية نخرياً قد يصيب الأعضاء الداخلية أيضاً، ويمكن أن يؤدي إلى الوفاة. الأدوية المسببة:
Ampicillin
Sulphonamides
Furosemide
Thiazides
NSAIDs
Quinidine
Amiodarone
Hydralazine
Enalapril
Propylthiouracil
Cimetidine
Anticonvulsants
Zidovudine
24- المتلازمة الشبيهة بالذأب الحمامي: تسبب الأدوية التالية: نسبة 5% فقط من الذأب الحمامي الجهازي.
Procainamide
Hydralazine
bβ-blockers
Methyldopa
Isoniazid
Phenytoin
Carbamazepine
trimethadione
Primidone
Valproate
Quinidine
وهناك بعض الأدوية التي قد تسبب الذأب الحمامي تحت الحاد، وهي:
Phenytoin
Thiazide, ACE inhibitors
Calcium channel blockers
Terbinafine
Griseofulvin
Piroxicam
Interferons
25- التهاب الجلد والعضل المحدث بالأدوية: الأدوية المسببة:
Penicillamine
NSAIDs (niflumic acid and diclofenac)
Carbamazepine
Vaccination as with BCG
Benzalkonium chloride
Hydroxyurea
26- تفاعلات دوائية شبيهة بتصلب الجلد: الأدوية المسببة:
Penicillamine
Bleomycin
Bromocriptine
Vitamin K
Sodium valproate
27- الحمامى العقدة المحدثة بالأدوية: الأدوية المسببة:
Sulphonamides
Analgesics
Antipyretics
Contraceptive pills
Oestrogen
Granulocyte colony-stimulating factor
All-trans-retinoic acid
28- المتلازمة الشبيهة باللمفوما الكاذبة: هناك عدد من الأدوية التي تثير تفاعلاً مقلداً اللمفوما، يتظاهر بلويحات حمامية وحطاطات مرتشحة متعددة أو عقيدة وحيدة. يبدأ هذا التفاعل عادة خلال 7 أسابيع من بدء العلاج بالدواء، ويتأخر ظهوره أحياناً حتى بعد 5 سنوات. كما قد تكون هناك صعوبة في تفريق هذه المتلازمة نسيجياً عن اللمفوما الخبيثة. الأدوية المسببة:
Phenytoin
Phenobarbital
Carbamazepine
Sodium valproate
Allopurinol
Antidepressants phenothiazines
Thioridazine
Benzodiazepines
Antihistamines
bβ-blockers
ACE inhibitors
Calcium channel blockers
Salazosulfapyridine
Lipid-lowering agents
Mexiletine, ciclosporin
Penicillamine
Silicone breast implants
29- الطفح الدوائي الشبيه بالشواك الأسود acanthosis nigricans-like drug eruption :الأدوية المسببة:
Nicotinic acid
Fusidic acid
Triazinate ( folic acid antagonist)
Stilboestrol
Contraceptive pills
30- السماك المحدث بالأدوية: يسبب خافض الكولستيرول تريبارانول triparanol وحمض النيكوتين nicotinic acid تغيرات شبيهة بالسماك لدى عدد قليل من المرضى.
31- الحاصة المحدثة بالأدوية: أدوية كثيرة تسبب تساقط الشعر، ويأتي في مقدمتها: الأدوية السامة للخلايا ومضادات التخثر ومضادات الدرق.
Levodopa
Propranolol
Albendazole
Bromocriptine
Oral contraceptives
Retinoids
Clofibrate
Danazol
32- الشعرانية أو فرط الأشعار المحدثة بالأدوية: تسبب الأدوية التالية الشعرانية:
Certain progestogens
Corticosteroids
Androgens
أما الأدوية المسببة لفرط الأشعار فهي:
Phenytoin
Psoralens
Minoxidil
Diazoxide
Streptomycin
Penicillamine
Ciclosporin
33- العوامل المثيرة للحمامى عديدة الأشكال:
وهناك عوامل مثيرة للتفاعل المناعي الآجل المتوسط بالخلايا، وتسبب الحمامى عديدة الأشكال (الشكل 14)، وهي:
> الأخماج وعلى رأسها حمة الحلأ البسيط HSV؛ وهو العامل المؤهب الأكثر شيوعاً.
> اللقاحات.
> وبعض الأدوية المسؤولة عن نحو 10% من حالات الحمامى متعددة الأشكال، وهي:
Cephalosporins
Sulfonamides and co-trimoxazole
Barbiturates
Pyrazolone derivatives (phenylbutazone)
Phenolphthalein
Rifampicin, penicillins
Hydantoin derivatives
Carbamazepine
Danazol allopurinol
Phenothiazines
Chlorpropamide
Thiazide diuretics
Sulphones
Phenazone
Minoxidil
Mianserin
Methaqualone
TrazodonE
Progesterone
Lithium
Ampicillin
Amoxicillin
Vancomycin
Ofloxacin
Terbinafine
Antiretroviral agents including didanosine
Griseofulvin
Celecoxib and rofecoxib
Granulocyte macrophage stimulating factor
Thalidomide
Fenbufen
Sulindac
Ceftazidime
> أمراض النسيج الضام: مثل الذأب الحمامي الجهازي.
> الخباثات الداخلية، واللوكيميا واللمفومات.
> المعالجة بالأشعة.
> الحمل.
> الغروانية.
> قد لا يكشف أي سبب مؤهب في 50% من الحالات.
34- متلازمة ستيفن- جونسون Stevens-Johnson syndrome، وانحلال البشرة النخري السمي toxic epidermal necrolysis (TEN) (الشكلان 15و16) الأدوية المسببة لهاتين المتلازمتين:
Sulphonamides
Tetracycline
Penicillin derivatives
NSAIDs
Anticonvulsants (phenytoin)
Carbamazepine, barbiturates)
Antitubercular drugs (thiacetazone)
Analgesics (acetylsalicylic acid)
Fenbufen
Sulphonylurea
Allopurinol
Thiazide diureticsAntiretroviral drugs nevirapine and abacavir
Terbinafine
Nystatin
Ciprofloxacin
Antimalarials
Cyclophosphamide
Methotrexate
Rituximab
Propylthiouracil
Ranitidine
Mebendazole
Metronidazole
Diltiazem
Nifedipine
Verapamil
Tetrazepam
Vaccination
سير الطفوح الدوائية وإنذارها:
مآل معظم الطفوح الدوائية جيد، إذ تتراجع الأعراض بعد إيقاف الدواء. بيد أن هناك طفوحاً دوائية شديدة مهددة للحياة كما في انحلال البشرة النخري السمي.
تشخيص الطفوح الدوائية:
ليس للطفوح الدوائية - باستثناء الطفح الدوائي الثابت - مظاهر سريرية نوعية؛ وهذا ما يجعل تشخيصها صعباً أحياناً، كما أنه من الصعب غالباً تحديد الدواء المسبب ولاسيما إذا كان المريض يعالج بعدة أدوية. يتطلب تشخيص هذه الطفوح قصة سريرية دقيقة وتجربة حذف الدواء المشتبه به واختبارات الجلد (اختبار الرقعة والوخز واختبار الحقن ضمن الأدمة)، ومعايرة IgE النوعي الموجه ضد الدواء RAST واختبار التحريض. وتساعد اختبارات الجلد على وضع التشخيص، لكن سلبيتها لا تنفي الطفح الدوائي؛ إذ إن التحسس قد يكون تجاه أحد مستقلبات الدواء. أما اختبار التحريض بالدواء المتهم فيحمل محاذير عديدة، إذ قد تسبب جرعة الدواء المستخدمة للتحريض تفاعلات مميتة مثل تلك التي يسببها البنسلّين والكينين. ويحظر إجراء اختبار التحريض في متلازمة ستيفن- جونسون أو انحلال البشرة النخري السمي أو التأق. ومن مساوئ اختبار التحريض أيضاً أنه قد يعطي سلبية كاذبة بجرعة الدواء المستخدمة في الاختبار أو بسبب إجراء الاختبار في أثناء فترة العصيان بعد حدوث التفاعل.
 |
 |
| الشكل (15) متلازمة ستيفن - جونسون | الشكل ( 16) انحلال البشرة السمي |
معالجة الطفوح الدوائية:
من البديهي أن إيقاف الدواء هو أفضل من المعالجة. وحين تكون معالجة المريض بعدة أدوية يجب إيقاف الأدوية غير الأساسية والتخطيط لتستبدل بالأدوية الأساسية أدوية من زمر كيميائية أخرى.
ولما كانت الأشكال السريرية للطفوح الدوائية متعددة؛ يعالج كل شكل سريري وحده إضافة إلى الخطوط العلاجية المشتركة. تعتمد معالجة الطفح الدوائي على درجة شدته، ففي الحالات الخفيفة يكفي إيقاف الدواء المشكوك به والشروع بمعالجة عرضية بستيروئيدات موضعية خفيفة إلى متوسطة مع إعطاء مضادات هستامين جهازياً. أما في الحالات المتوسطة فيضاف إلى ما سبق الستيروئيدات القشرية بجرعة متوسطة (60-80 ملغ بريدنيزولون يومياً)، وتعطى في الحالات الشديدة جرعات أعلى.
المعالجة الموضعية: تحدد بحسب الشكل السريري للطفح، فتعالج الاندفاعات الحمامية بمحاليل الزنك، وقد يضاف إليها الستيروئيد الموضعي، أما الاندفاعات الفقاعية أو النازة فيوصى بالكمادات الرطبة.
وإذا كان الدواء المسبب للطفح ضرورياً للمريض ولا بديل له، وكان التفاعل المسبب عنه من النمط العاجل المتواسط بالـ IgE؛ يلجأ عندها إلى إزالة التحسس التي تتم فقط في المستشفى وفي وحدة العناية المشددة
التصنيف : أمراض الجلد
النوع : أمراض الجلد
المجلد: المجلد السابع
رقم الصفحة ضمن المجلد : 174
مشاركة :اترك تعليقك
آخر أخبار الهيئة :
- توصيات مجلس الإدارة
- صدور المجلد السابع من موسوعة الآثار في سورية
- صدور المجلد الثامن عشر من الموسوعة الطبية
- فوز الأستاذ الدكتور محمود السيد بجائزة مجمع الملك سليمان العالمي للغة العربية
- إعلان..وافق مجلس إدارة هيئة الموسوعة العربية على وقف النشر الورقي لموسوعة العلوم والتقانات، ليصبح إلكترونياً فقط. وقد باشرت الموسوعة بنشر بحوث المجلد التاسع على الموقع مع بداية شهر تشرين الثاني / أكتوبر 2023.
- الدكتورة سندس محمد سعيد الحلبي مدير عام لهيئة الموسوعة العربية تكليفاً
- دار الفكر الموزع الحصري لمنشورات هيئة الموسوعة العربية
البحوث الأكثر قراءة
هل تعلم ؟؟
الكل : 31661305
اليوم : 15887
المجلدات الصادرة عن الموسوعة العربية :
-
المجلد الأول
-
المجلد الثاني
-
المجلد الثالث
-
المجلد الرابع
-
المجلد الخامس
-
المجلد السادس
-
المجلد السابع
-
المجلدالثامن
-
المجلد التاسع
-
المجلد العاشر
-
المجلد الحادي عشر
-
المجلد الثاني عشر
-
المجلد الثالث عشر
-
المجلد الرابع عشر
-
المجلد الخامس عشر
-
كتاب أمراض الشيخوخة
-
المجلد السادس عشر
-
المجلد السابع عشر
-
كتاب علم المناعة
-
المجلد الثامن عشر