التصلب المجموعي (الجهازي)

بحث متقدم

أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص ض ط ظ ع غ ف ق ك ل م ن هـ و ي

التصلب المجموعي (الجهازي)

تصلب مجموعي (جهازي)

systemic sclerosis - sclérose systémique

التصلب المجموعي (الجهازي)

سلوى الشيخ

السريريات

السببيات

المعالجة

التصلب المجموعي مرض جهازي مجهول السبب، أكثر شيوعاً في النساء ( 3-5/1) بين عمر 30-50 سنة، يتميز بوجود اعتلال ساد غير التهابي في الشرايين الصغيرة والمتوسطة في أوعية الجلد والقلب والرئتين والكليتين والسبيل الهضمي والعضلات؛ مع تليف منتشر في الجلد والأحشاء يأخذ مكان النسيج الطبيعي للعضو المصاب الذي يفقد وظيفته، للأشعة أو الوراثة شأن في حدوثه إضافة إلى عوامل بيئية كالسموم والأدوية (تبتازوسين، كوكائين، كابتات الشهية)، وهناك ما يدل على وجود اضطراب مناعي فيه.

تصلب الجلد scleroderma مرض مجهول السبب قد تقتصر الإصابة فيه على الجلد بشكل بقعة أو أكثر من الجلد المتسمك (القُشَيْعة (morphea (الشكل 1)، أو بشكل خط من الجلد المتسمك (الصلابة الخطية (linear (الشكل 2)؛ وإذا كان هذا الخط المتصلب في جلد الجبهة والوجه دعيت الإصابة ضربة السيف coup de sabre (الشكل 3). يضمر النسيج الخلوي تحت الجلد المصاب في الشكل الموضعي للمرض، ولا توجد عادة إصابات خارج الجلد.


الشكل (2) تصلب خطي	الشكل (1) قشيعة

الشكل (4) ظاهرة رينو	الشكل (3) ضربة السيف

أما تصلب الجلد المجموعي systemic sclerosis فترافقه غالباً - إضافة إلى إصابة الجلد - إصابة أعضاء داخلية. ويقسم الشكل المجموعي إلى شكل محدود limited لا تتجاوز الإصابة الجلدية فيه المرفقين والركبتين إضافة إلى الوجه، وشكل منتشر يصيب الوجه والأطراف لكن الإصابة الجلدية فيه تتجاوز المرفقين والركبتين؛ كما يصاب جلد الجذع أيضاً، ترافق التصلب المجموعي دائماً إصابات أجهزة أخرى.

تبدأ الإصابة بظاهرة رينو - وتنجم عن اعتلال أوعية لا التهابي ساد - تقود إلى تشنج أوعية اليدين والقدمين حين تعرضها للبرد؛ وعلى نحو أقل للانفعال؛ مؤدية إلى شحوب اليدين ثم ازرقاقهما ثم احمرارهما بعد توسع الأوعية (الشكل 4)، يرافق التبدلات اللونية ألم وخدر في اليدين. ومع أن هذه الظاهرة تلاحظ في نحو 5-10% من البالغين الأصحاء (ظاهرة رينو)؛ فإنها لا تسبب في الأصحاء قرحات أو تموتاً نسيجياً على عكس سيرها في سياق أمراض النسيج الضام ولاسيما التصلب المجموعي؛ إذ يلاحظ أيضاً تضيق الأوعية الدقيقة مما يسبب نقصاً في تروية نهايات الأصابع، يتظاهر بانكماش وسادة الأصابع finger pad واستدقاق نهاياتها؛ مع ظهور ندبات وهداء pitting scars (الشكل 5)، وبتفاقم نقص التروية تظهر القرحات وتتموت النهايات (الشكل 6).


الشكل (6) تموت الأصابع	الشكل (5) توهدات نقص التروية

قد تسبق ظاهرة رينو بقية أعراض المرض وعلاماته بأشهر أو سنوات، ويكون ظهور الأعراض الجهازية الأخرى بطيئاً في الشكل المحدود الذي يدعى أيضاً متلازمة C = calcinosis .CREST تكلس الأنسجة الرخوة في الأصابع، و R=Raynaud‘s phenomenon ظاهرة رينو، و E = esophageal dysmotility اضطراب تحرك المريء، و S = sclerodactyl تصلب الأصابع، و T = telangiectasia توسع الشعيرات على الوجه واليدين، إذ قد تمر سنوات أحياناً قبل ظهور بقية العلامات وقبل ظهور أعراض التليف الرئوي؛ أو علامات ارتفاع الضغط الرئوي. في حين تظهر إصابات الأجهزة خلال سنتين في الشكل المنتشر، وفي حين تتراجع إصابة الجلد بعد 5-10 سنوات تترقى إصابة الأجهزة الأخرى تدريجياً .

قد ترافق المتلازمة المنتشرة (الجهازية) مظاهر التهابية مثل احمرار الجلد والتهابه وحكة، واحتكاكات أوتار اليدين المجسوسة، وأحياناً التهاب زليل. على نحو عام فإن علامات سوء الإنذار هي: وجود إصابة جلدية منتشرة، وبدء المرض المتأخر، ونقص سعة انتشار الـ CO عن 40% من المتوقع، ووجود انصباب تأمور وتبدلات تخطيطية، وبيلة بروتينية، وبيلة دموية، واضطراب وظائف الكلية، وارتفاع سرعة التثفل، ووجود فقر الدم.

تساعد الأضداد على تحديد الإنذار أيضاً، وتدل أضداد القسيم المركزي centromere على وجود الشكل المحدود من الإصابة وإنذاره أفضل نسبياً؛ مع احتمال حدوث فرط توتر رئوي وتشمع صفراوي أولي في هؤلاء المرضى. في حين ترافق أضداد topoisomerase (anti SCL-70) الشكل المنتشر والميل إلى التليف الرئوي، ويزيد وجود أضداد RNA-polymerase من احتمال حدوث الهجمة الكلوية.

السريريات:

1-المظاهر الجلدية:

العلامة الجلدية الأساسية هي تسمك الجلد (الشكل 7)، وقد يبدأ التسمك بشكل انتفاخ في اليدين وأحياناً في القدمين مع بقع نقص تصبغ الجلد أو زيادته، قد تكون الحكة مزعجة في بدء الاصابة لكنها تزول مع ترقي تليف الجلد. وفي 5% من المرضى لا يتسمك الجلد نهائياً sclerosis sine scleroderma ويتم التشخيص في هذه الحالات بوجود ظاهرة رينو؛ مع إصابة نوعية للتصلب المجموعي في الجهاز الهضمي، أو مع تليف رئوي، أو ارتفاع الضغط الرئوي. وإيجابية الأضداد الذاتية.

أما التوسعات الشعيرية الملاحظة في الشكل المحدود (الشكل 8) فتصيب الوجه والأطراف العلوية، وقد تصيب الأغشية المخاطية أحياناً مؤدية إلى نزف هضمي، لكن هذا نادر وتعالج لأسباب تجميلية. إن وهدات نقص التروية في الأصابع أو على البوارز العظمية لليدين مؤلمة، وهي معرضة للخمج الثانوي.

يظهر الكلاس الجلدي calcinosis cutis (الشكل 9) مع تقدم المرض، وهو أكثر شيوعاً في الشكل المحدود، ويتعرض للخمج الثانوي أيضاً.


الشكل (9) تكلسات تحت الجلد	الشكل (8) توسع الشعيرات	الشكل (7) تسمك الجلد

2-المظاهر الهضمية:

تلي المظاهر الهضمية إصابة الجلد من حيث الشيوع، وأكثر هذه المظاهر شيوعاً إصابة المريء، وتكون بحدوث حرقة، أو عسر بلع، أو التهاب مريء أو التهاب مدخل المعدة، وتكون أحياناً بحدوث تضيق مريء أو مريء باريت، أو بتوسعات وعائية في مدخل المعدة (المعدة بشكل البطيخ الأحمر (watermelon stomach أما إصابة الأمعاء فتحدث نفخةً وتطبلاً، وإمساكاً أو إسهالاً، وسوء امتصاص، وفرط نمو جرثومي. يزداد حدوث التشمع الصفراوي الأولي في سياق التصلب المجموعي. تتعلق شدة الإصابة الهضمية بدرجة اضطراب التحرك الناجم عن ضمور العضلات الملس في الجهاز الهضمي وتليفها، ودرجة الجزر المعدي المريئي، وحدوث الاستنشاق الرئوي ولاسيما في الليل.

3-المظاهر التنفسية:

الإصابات التنفسية هي السبب الرئيس للموت في التصلب المجموعي، وتكون الإصابة بحدوث تليف رئوي وهو أكثر شيوعاً في الشكل المنتشر، ويتظاهر بسعال جاف وضيق نفس وقد يكون لا عرضياً. تبدي وظائف الرئة نقصاً في السعة الحيوية والحجوم الرئوية، وفي سعة انتشارDLCO (نموذج حاصر .(restrictive يكشف التصوير المقطعي المحوسب العالي الدقة high-resolution التليف الرئوي في مراحله الباكرة الالتهابية (منظر الزجاج المغشى (ground glass، كما أن وجود العدلات والحمضات في الغسالة القصبية BAL قد يشير إلى وجود التهاب فعال.

وقد تبدو الإصابة الرئوية بارتفاع الضغط الشرياني الرئوي الناجم عن تخرب الأوعية الرئوية وانسدادها بسبب التليف الرئوي أو الخثارات الدقيقة أو اعتلال الأوعية. لا يسبب ارتفاع الضغط الرئوي أعراضاً في البدء، وحين تظهر الأعراض تكون غير نوعية عادة؛ مثل التعب السريع وعدم تحمل الجهد والزلة التنفسية. تنخفض DLCO في هذه الإصابة، في حين تبقى الحجوم الرئوية سوية تقريباً. يقدر الضغط الرئوي بالإيكو القلبي حين وجود قصور في الدسام الرئوي، ولكن قياس التوتر الدقيق يكون بإجراء قثطرة قلبية يمنى. قد يحدث ارتفاع الضغط الرئوي ثانوياً للتليف الرئوي، وإنذار هذا الشكل أفضل من الشكل الأولي.

4-المظاهر القلبية:

قد تكون الإصابة القلبية بتبدلات تخطيطية غير نوعية، أو بانصباب تأمور، أو باضطراب نظم، أما قصور العضلة القلبية فنادر وإنذاره سيئ. تبدي الخزعة تليفاً بقعياً في العضلة القلبية.

5-المظاهر الكلوية:

أدى إنتاج مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين إلى نقص حدوث النوبات الكلوية التي تحدث عادة في السنوات الأولى لتصلب الجلد المجموعي ذي الإصابة الجلدية المنتشرة؛ ولاسيما في المرضى الذين يستعملون جرعات عالية من الستيروئيدات. تتظاهر بارتفاع ضغط دم مفاجئ وشديد قد يقود إلى فشل القلب أو السكتة الدماغية. يرافق النوبات الكلوية ارتفاع الكرياتينين وبيلة دموية وبروتينية مع فقر دم ناجم عن اعتلال الأوعية الدقيقة ونقص صفيحات وارتفاع أضداد III RNA polymerase، تتحسن هذه المظاهر عند السيطرة على ضغط الدم.

قد تحدث إصابة كلوية من دون ارتفاع ضغط الدم أو فقر دم باعتلال الأوعية الدقيقة في سياق تصلب الجلد المجموعي، يرتفع الكرياتينين تدريجياً في هذه الإصابة، ويجب في هذه الحالة نفي الأسباب الأخرى للقصور الكلوي.

6-المظاهر الهيكلية العضلية:

يلاحظ تقفع المفاصل ولاسيما في اليدين والمرفقين في غياب التهاب زليل صريح بسبب الإصابة الجلدية، ونادراً ما يلاحظ التهاب زليل صريح. كما يسبب التهاب الأغماد الوترية ألماً واحتكاكات محسوسة في أثناء حركة الوتر، ولاسيما الأوتار الباسطة للأصابع والكاحلين والركبتين.

يحدث ضعف عضلي خفيف في العضلات الدانية وارتفاع بسيط في الإنزيمات العضلية، وتظهر الخزعة العضلية تليف الألياف العضلية وارتشاحاً التهابياً خفيفاً. استجابة هذه الإصابة للستيروئيدات سيئة لكن الإصابة العضلية قد تكون مترقية مع ضعف عضلي وارتفاع واضح في الإنزيمات العضلية وتبدلات التهابية صريحة على تخطيط العضلات، يستجيب هذا الشكل للستيروئيدات ومثبطات المناعة.

يسبب نقص تروية الأصابع ارتشاف نهايات العظم، ونادراً ما يحدث هذا الارتشاف في عظام أخرى مثل الأضلاع أو الترقوة أو الفك. قد ينضغط العصب الناصف في أثناء مروره في نفق الرسغ في المرحلة الوذمية الباكرة من الإصابة.

هناك بعض المتلازمات التي تسبب تبدلات في الجلد تشابه ما يحدث في تصلب الجلد أهمها:

تليف الجلد كلوي المنشأ، والتهاب اللفافة اليوزيني، والوذمة الصلبة والوذمة المخاطية الصلبة. يحدث تليف الجلد الجهازي الكلوي المنشأ nephrogenic systemic fibrosis في سياق القصور الكلوي وعادة في مرضى الديال dialysis، ويميز من تصلب الجلد بغياب ظاهرة رينو وبسرعة تطوره، كما أنه يعف عن اليدين والقدمين وهو أكثر وضوحاً في الأطراف السفلية، وقد يتراجع بعد زرع الكلية.

أما التهاب اللفافة اليوزيني eosinophilic fasciitis (داء شولمان (Shulman فيتميز بتسمك الجلد السريع، يعف عن اليدين والقدمين ويقود الى انعقاد المرفق سريعاً. يتطلب التشخيص إجراء خزعة جلد تشمل اللفافة لإظهار تسمك اللفافة وارتشاحها باليوزينيات، وقد تزداد اليوزينيات في الدم المحيطي أيضاً.

تظهر الوذمة التصلبية scleredema في سياق السكري أو الورم النقوي المتعدد، يتسمك فيها جلد الرقبة والكتفين وأعلى الذراعين، ولا ترافق ظاهرة رينو. تبدي الخزعة زيادة في الكولاجين والميوسين .mucin

أما الوذمة المخاطية الصلبة scleromyxedema فهي معممة عادة وقد تصيب اليدين والقدمين، يكون الجلد فيها أقل ثخانة مع طيات، وقد ترافق عقيدات وبثرات موسينية، وترافق أيضاً وجود البارابروتين في الدم.

السببيات:

لا تزال سببيات التصلب المجموعي غير واضحة تماماً. تبدأ الإصابة بصفة اعتلال وعائي يصيب جميع طبقات جدار الوعاء؛ إذ تتكاثر البطانة ويزداد تعبير الأندوثيلين - 1، وتتليف الطبقة المتوسطة (في الشرايين المتوسطة عادة مثل الشرايين الرئوية والكلوية) ثم يمتد التليف إلى الطبقة الخارجية فيفقد الوعاء مرونته وتضيق لمعته حتى الانسداد أحياناً مما يسهل تكون الخثرات اللابدة in situ، يزداد تعبير جزيئات الالتصاق مما يسمح بهجرة الخلايا الالتهابية عبر البطانة، ويرتكس الجسم للإصابة الوعائية ونقص الأكسجة بتوليد أوعية جديدة.

تتفعل الأرومات الليفية fibroblasts وتعد مسؤولة عن التليف وتجمع المادة المطرسية خارج الخلوية extracellular matrix وذلك بفرط إنتاجها الكولاجين وتحريض الإنزيمات المعدلة له، ويدل نموذج التعبير الجيني في الأرومات الليفية في التصلب المجموعي على تأشير زائد بـ .TGF-B

يرافق تفعيل الأرومات الليفية تفعيل لمفاوي وإنتاج أضداد مثل أضداد الخلايا البطانية، والأضداد الموجهة لمستقبل PDGF التي تفعل الأرومات الليفية لإنتاج الكولاجين. وتقود هذه التبدلات بالنتيجة إلى التهاب النسيج الضام وتليفه، ويتداخل التليف في البنية الطبيعية للأعضاء ويقود إلى فشلها.

المعالجة:

توجه معالجة التصلب المجموعي إلى الأعضاء المصابة، والتشخيص الباكر لهذه الإصابات الجهازية أساسي في المقاربة، ولذلك يجب أن يخضع هؤلاء المرضى لتقييم دوري بإجراء اختبارات وظائف الرئة. ويشير نقص السعة الحيوية القسري forced vital capacity ونقص DLCO إلى وجود إصابة خلالية يمكن تأكيدها بالتصوير المقطعي المحوسب عالي الدقة HRCT، في حين يشير النقص المعزول في سعة انتشار CO¨DLCO غالباً إلى فرط ضغط الدم الرئوي PAH الذي يمكن قياسه على نحو غير مباشر بالإيكو أو مباشرة بتصوير الأوعية عبر قثطرة قلبية يمنى.

كما يراقب الضغط الشرياني ووظائف الكلية دورياً، ويشير وجود إصابة جلدية منتشرة سريعة الظهور إلى احتمال ظهور الإصابات الجهازية المختلفة.

تميل الإصابات الجلدية المختلفة إلى التحسن العفوي مع مرور الوقت، مما يجعل تقييم أي معالجة موجهة للإصابة الجلدية صعباً. أما ارتفاع ضغط الدم الرئوي فيعالج باستعمال موسعات وعائية وريدياً epoprostenol أو تحت الجلد trepostimil أو مضاهيات البروستاسيكلين استنشاقاً .iloprost وفي الحالات الشديدة تستعمل أضداد مستقبلات الأندوثيلين غير الانتقائية bosentan أو الانتقائية، كما تستعمل مثبطات الديفوسفواستراز 5، PDE-5؛ مثل الـ sildenafil الموسع للأوعية الرئوية. ولا يزال كثير من هذه الأدوية قيد التقييم الدقيق، ويسبِّب ارتفاع أسعار بعضها عائقاً في طريق استعمالها المنوالي. وقد وضعت الجمعية الأمريكية للأمراض القلبية (2009) مخططاً لتدبير الإصابة بارتفاع ضغط الدم الرئوي على النحو المبين في المخطط (1).

المخطط (1) مخطط الجمعية الأمريكية للأمراض القلبية (2009) لتدبير الإصابة بارتفاع ضغط الدم الرئوي.

تعالج النوبات الكلوية renal crises من فور ظهورها، ويستدل عليها بحدوث ارتفاع ضغط الدم المتسارع مع انحلال الدم ضمن الأوعية الدقيقة. المعالجة النوعية هي حاصرات الخميرة القالبة للأنجيوتنسين، ويحدث الفشل الكلوي في نحو نصف المرضى المصابين بالنوبة الكلوية.

تعالج ظاهرة رينو بالمحافظة على الجسم دافئاً باللباس المناسب، وتجنب وضع اليدين في الماء البارد، تستعمل حاصرات الكلس (أملوديبين، نيفيديبين)، ويمكن استعمال مثبطات إعادة قبط السيروتونين SSRI لتأثيرها في تفعيل الصفيحات والتصاقها (fluoxetine)، وللأسف فإن حاصرات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ليست فعالة في هذا المجال. أما حين يحدث نقص تروية في الأصابع فتستعمل الأدوية المذكورة في علاج ارتفاع ضغط الدم الرئوي (إيلوبروست، بوزنتان، سيلدانافيل).

تستعمل مثبطات مضخة البروتون في علاج الإصابات المريئية المعدية، أو يلجأ إلى توسيع التضيقات المريئية، كما تفيد الأدوية المحرضة للحركةprokinetics في حالات سوء التحرك، وتستعمل مضادات السوماتوستاتين (octreotide) بحذر في الانسداد الكاذب، ويعالج فرط النمو الجرثومي (انتفاخ وإسهال) بالمضادات الحيوية (ميترونيدازول أو سبيروفلوكساسين). لا يزال هناك الكثير من النقاش حول استعمال كابتات المناعة في الإصابة الرئوية الخلالية، وقد أبدت الدراسات الحديثة تحسن وظائف الرئة FVC تحسناً قليلاً باستعمال السيكلوفوسفاميد، كما يمكن استعمال الميثوتريكسات في الإصابة الهيكلية. أما المعالجات المضادة للتليف فلا تزال تجريبية وغير مؤكدة الفائدة. وتبدي النتائج الأولية لزرع الخلايا الجذعية في الإصابات المعنّدة تأثيراً مقبولاً في الجلد ومحدوداً في الأعضاء الأخرى.

ويجب دائماً إشراك أطباء من اختصاصات أخرى في تدبير الإصابات الجهازية المختلفة الشديدة في سياق صلابة الجلد.