logo

logo

logo

logo

logo

اضطرابات التخثر

اضطرابات تخثر

-

 اضطرابات التخثر

اضطرابات التخثر

جهاز التخثر

الأدوية المحفزة للتخثر

الأدوية المضادة للتخثر

جهاز انحلال الفيبرين (انحلال الخثرة)

 وظيفة الصفيحات

 

تُعدّ آفات الأوعية الانسدادية من أهم الآفات المسببة للإمراضية والوفاة. ولقد جرى حالياً فهم أكبر للآلية التي يحتفظ بها جهاز تخثر الدم بالدم بحالته السائلة داخل الأوعية، ومع ذلك يُشكل سدادة صلبة عندما يتأذى الوعاء؛ والطرائق التي يمكن بها تغيير هذه العمليات بوساطة الأدوية لمنع تخثر الدم أو عكسه.

أولاً- جهاز تخثر الدم Coagulation system: طريقة عمل الأدوية التي تعزز التخثر، وتمنعه (مضادات التخثر) واستخداماتها.

ثانياً- جهاز انحلال الفيبرين Fibrinolytic system: نموذج الأدوية التي تعزز انحلال الفيبرين (حالّات الفيبرين) واستعمالاتها لحل الخثرات الشريانية والوريدية (حالّات الخثرة).

ثالثاً- الصفيحات Platelet: طريقة عمل الأدوية لمنع فعالية الصفيحات في الآفات الشريانية.

مقدمة:

يبقى الدم بشكله السائل في الدوران، ويتخثر في الأماكن التي يتأذى بها الوعاء. تحافظ جملة الإرقاء على سلامة الشجرة الوعائية من خلال شبكة معقدة من الخلايا ومجموعة من المستقبلات والروابط وتفاعل بعض الإنزيمات. يوجد في الحالة الطبيعية توازن بين جهاز التخثر- مانعات التخثر، وجهاز انحلال الفيبرين – مانعات انحلال الفيبرين. بعد أن تتأذى الطبقة البطانية الوعائية يحدث تعديل جزئي سريع بين تشكل الخثرة وانحلال الفيبرين بمكان الأذية كاستجابة سريعة لهذه الأذية، وتعزز الفعالية الطبيعية لمانعات التخثر انحلال الفيبرين في المكان المتاخم للبطانة السليمة. يؤدي تنظيم شلال التخثر إلى تشكل خثرة موضعية مع فقدان لأقل قدر ممكن من جدار الوعاء.

يؤدي الاضطراب المرضي لشلال التخثر إلى الخثار أو النزف؛ أو كليهما معاً، ويُعدّ التخثر داخل الأوعية المنتشر(DIC) أهم مثال على هذه الاضطرابات. وتفيد الأدوية التي تعدل جهاز الإرقاء في تدبير الاضطرابات النزفية والخثارية. وتُصنَّف هذه الأدوية بحسب الطريقة التي تؤثر بها وطريقة عملها الأساسية والنتائج الناجمة عنها.

أولاً- جهاز التخثر:

يبدأ التخثر بالعامل النسيجي (TF) Tissue Factor؛ وهو بروتين موجود على سطح الخلايا المنتشرة تحت البطانة الوعائية. وتحتوي معظم خلايا الجسم الموجودة خارج الأوعية على العامل النسيجي بشكله الأساسي؛ ولكن يُعبَّر عن الشكل الفعال في الوحيدات monocyte والخلايا البطانية. البالعات الكبيرة macrophage المحملة بالدسم والموجودة في مركز العصيدة الشريانية غنية بالعامل النسيجي TF؛ وهذا ما يفسر زيادة حدوث الخثرات في أماكن توضع العصيدة. يدخل العامل النسيجي إلى الدوران بعد أذية جدار الشرايين أو الأوردة، ويرتبط بالعامل السابع المفعّل (يرمز إليه بإضافة الحرف a مثال العامل Vlla). وعلى الرغم من وجود جزيئات قليلة من العامل السابع في الدوران بشكلها المفعّل؛ لكن تبقى فعاليتها الإنزيمية قليلة أو معدومة حتى ترتبط بالعامل النسيجي مباشرة وبعد أن يتفعل العامل السابع بارتباطه بالعامل النسيجي، ويشكلان معقداً يُفعّل العامل التاسع والعامل العاشر، ويتحولان إلى تاسع فَعال وعاشر فعّال على التوالي (السبيل الخارجي). وبالنهاية تتشكل كميات زهيدة (أقل من نانومترية) من الثرومبين؛ ومن ثم تتكون الخثرة (الشكل ١). وإن تشكيل كميات قليلة من الثرومبين في البداية ضروري لتشكيل كمية كافية منه فيما بعد، ويعتمد تشكيل الثرومبين بعد ذلك على العامل التاسع المُفعّل (السبيل الداخلي) مع الثرومبين نفسه في تشكيل الثرومبين بمساعدة العامل الخامس والعامل الثامن اللذين يعملان بصفة عوامل تميمية مع العامل العاشر؛ ومن ثم يتم تُفعّل كميات أخرى من العامل التاسع. ثم يبدأ مثبّط السبيل النسيجي عمله مباشرة لإيقاف عملية التخثر.

الشكل (١) شلال تخثر الدم.

إن تخثر الدم الكلاسيكي سواء بالسبيل الخارجي الذي يبدأ بالعامل النسيجي أم بالسبيل الداخلي الذي يبدأ بالتماس مع الأسطح المشحونة Anionic لا يعكس آلية التخثر الفيزيولوجي. من الواضح حالياً أن تخثر الدم لا يحدث بشكل تسلسل خطي للإنزيمات المفعّلة، بل عبر شبكة من التفاعلات المتزامنة التي تخضع للتنظيم والتعديل في أثناء عملية توليد الثرومبين نفسها. ويحول الثرومبين طليعة الفيبرين المنحلة إلى فيبرين غير منحل ويتكوثر مباشرة، ويُشكّل شبكة ألياف فيبرينية تصبح متينة وثابتة بوساطة العامل الثالث عشر المُفعّل الذي يعمل على مصالبة جزيئات الفيبرين بعضها مع بعض. ويعمل الثرومبين على تضخيم كميته بوساطة:

١- إعادة تفعيل العامل الخامس والعامل الثامن بطريقة feedback.

٢- تفعيل العامل الحادي عشر ومن ثم زيادة تشكيل عامل عاشر مُفعَّل.

٣- تفعيل الخلايا- ومنها الصفيحات- التي توفر السطوح الشحمية الفوسفورية الضرورية لتجميع المعقدات الإنزيمية.

١- الأدوية المحفزة للتخثر:

أ- فيتامين ك Vitamin k:

فيتامين ك (فيتامين التخثر) ضروري لعملية التخثر الطبيعية في الجسم، ويكون بشكلين: فيتامين ك١، وينتشر انتشاراً واسعاً في النباتات؛ وفيتامين ك٢، ويتضمن النمط الذي يُركَّب في الجهاز الهضمي من قبل الجراثيم مثل الإشريكية القولونية. وتُعد الخضر الورقية الخضراء مصدراً جيداً للفيتامين ك١. والأشكال الطبيعية المختزنة من فيتامين ك قليلة، ويمكن أن تنفد خلال أسبوع؛ رغم أن الفلورا (النبيت) المعوية ستحافظ على الإنتاج الأمثل للبروتينات المعتمدة على الفيتامين ك. الميناديون هو فيتامين ك٣ صنعي ذواب في الماء.

الفيتامين ك ضروري في المراحل النهائية من تركيب بعض بروتينات التخثر في الكبد، وهي طليعة عوامل التخثر الثاني II (البروثرومبين) والسابع والتاسع والعاشر والبروتينات المضادة للتخثر، وهي بروتين Z,S,C. ويسمح فيتامين ك بإضافة جذر الكاربوكسيل إلى الموقع y غاما من الحمض الأميني الخاص ببروتينات التخثر، وهذا يسمح بربط جزيئات الكلسيوم، هذا الارتباط ضروري للوصول إلى الفعالية الإنزيمية الكاملة.

يؤدي عوز الفيتامين ك أو تثبيط عمله بوساطة بعض الأدوية إلى تركيب بروتينات تخثر غير قادرة على الارتباط بالكلسيوم للوصول إلى الفعالية الإنزيمية الكاملة. وهذا الفشل الفيزيولوجي في الارتباط يسبب تأذي آلية التخثر وتُسمى هذه البروتينات بالبروتينات الناتجة بغياب الفيتامين ك (PIVKAS).

تقوم الأدوية المضادة للفيتامين ك بتأثيرها المضاد للتخثر بوساطة قطع حلقة الفيتامين ك. وثمة نوعان من هذه الأدوية: الكومارينات coumarins، وهي تتضمن الوارفرين والأسينوكومارول، والإندانيديونات indanediones مثل الفينينديون. وتقاس فعالية المميعات الفموية المضادة للفيتامين ك بوساطة النسبة العالمية الطبيعية (INR)، وينجم عوز الفتيامين ك عن:

- نقصه بالوارد الغذائي.

- عدم وصول الصفراء إلى الأمعاء مثل اليرقان الانسدادي أو الشنط الصفراوي Fistula.

- متلازمة سوء الامتصاص مثل الداء الزلاقي بعد استئصال قسم واسع من الأمعاء.

- نقص الفلورا (النبيت) المعوية، مثل حديثي الولادة، ونادراً بعد استخدام الصادات واسعة الطيف.

المستحضرات التالية هي مركّبات فيتامين ك:

- فيتوميناديون Phytomenadione (كوناكيون Konakion) المستحضر الطبيعي لفيتامين ك ١ الذواب في الدسم، يعمل خلال ١٢ ساعة تقريباً، ويجب أن يعاكس التأثير المميع للوارفرين خلال ٢٤-٤٨ ساعة بعد تناوله من طريق الفم بجرعة ٥-١٠ ملغ على شكل حبوب أو بشرب المستحضرات المعدّة للحقن الوريدي، وقد يكون تأثير الدواء إذا أُعطِي فموياً بطيئاً وغير كامل في معاكسة التمييع. ويبدأ الشكل الوريدي منه بمعاكسة تأثير نقص الفيتامين ك خلال ٦ ساعات عند المرضى الذين لديهم وظيفة الكبد جيدة. الحقن الوريدي يعطي تأثيراً سريعاً على الرغم من وجود خطورة الارتكاسات التأقية (احمرار بالوجه، تعرق، حرارة، ضيق بالصدر، زرقة، وهط دوراني)؛ لذلك يجب أن يجري التسرب الوريدي ببطء لتجنبها. كما يمكن إعطاؤه عضلياً. وتختار طريقة الإعطاء بحسب نسبة التمييع وبحسب السرعة المطلوبة لإيقاف النزف. لا يُستخدَم الحقن العضلي في حالة تطاول الـ INR؛ لأن ذلك قد يسبب نزفاً داخل العضلات، وتختلف نسبة الامتصاص في حال الحقن تحت الجلد.

- الميناديول Menadiol: فوسفات الصوديوم (فيتامين ك٣)، المركّب الصنعي للفيتامين ك هو المركّب المفضل في حالة سوء الامتصاص المعوي أو في الحالات التي تنقص فيها الصفراء؛ لأنه منحل بالماء. العيب الرئيسي هو أنه يستغرق ٢٤ ساعة لبدء التأثير، لكن تأثيره يستمر لعدة أيام. الجرعة ٥-٤٠ ملغ يومياً من طريق الفم. ويُسبِّب فقر دم انحلالياً بالجرعات المتوسطة؛ لذلك يجب عدم إعطائه لحديثي الولادة، وخاصة في حال وجود نقص نازعة الهدروجين غلوكوز ٦ فوسفات؛ لأن الكبد غير الناضجة لا تستطيع تحمل الكمية الزائدة من الببليروبين، إضافة إلى خطورة اليرقان النووي.

تُلفى المستحضرات الذوابة في الدسم في بعض الدول، ومنها الأسيتومينافثون acetomenaphthone والمينافثون menaphthone.

يُستخدَم الفيتامين ك علاجاً:

- النزف أو التهديد بالنزف الناجم عن الكومارين Coumarin أو مضادات التخثر.

يُفضَّل هنا الفيتومينانديون لسرعة تأثيره، تختلف الجرعة بحسب خطورة الحالة وبحسب جرعة المميع المتناولة.

- الداء النزفي عند الولدان والذي يحدث عادة بين اليوم الثاني والسابع، والداء النزفي المتأخر الذي يحدث في الشهرين السادس والسابع. يوصى بالوقاية خلال هذه الفترات؛ وذلك بإعطاء الفيتامين ك (مركّبات الفيتومينانديون مثل الكوناكيون) جرعة واحدة بمقدار ١ ملغ حقناً عضلياً عند الولادة؛ أو بدلاً من ذلك يُعطى فيتامين ك فموياً على شكل جرعتين من مستحضرات غروانية من الفيتومينانديون في الأسبوع الأول. ويُعطَى الأطفال المعتمدون على الرضاعة الطبيعية ٢ ملغ إضافية في الشهر الأول من العمر. والأطفال المعتمدون على التغذية الصناعية لا يحتاجون إلى هذه الجرعة الإضافية؛ لأن الخلطات الغذائية الصناعية تحتوي فيتامين ك. وقد تبددت المخاوف من أن فيتامين ك العضلي قد يسبب سرطان الطفولة.

- متلازمات سوء الامتصاص المعوي: يجب استخدام مركّبات المينانديول فوسفات الصوديوم، لكونها ذوابة بالماء.

ب- ركازات concentrate عوامل التخثر:

يُعالَج النزف الناجم عن عوز أحد عوامل التخثر برفع مستوى العامل الناقص مثل علاج نقص العامل الثامن المتوسط الدرجة بإعطاء الديسموبريسين؛ أو بتعويض العامل الناقص. العامل الثامن والتاسع المركّب متاح حالياً في عدة بلدان لعلاج المصابين بعوز خلقي لأحد هذين العاملين. علاج المرضى المصابين بعوز نادر لأحد عوامل التخثر أو عوز متعدد مكتسب لعوامل التخثر (آفات كبدية وفقد دم كتلي مع تمدد عوامل التخثر، أو التخثر داخل الأوعية المنتشر) يكون بنقل بلازما طازجة مجمدة (FFP) أو بنقل الركّازة المركبة للبروترومبين (PCC) المحتوية على عوامل التخثر الثاني والسابع والتاسع والعاشر (بيريبلكس Beriplex، أوكتابلكس Octaplex).

حالياً في بريطانيا تُعطَى البلازما الطازجة المجمدة المذابة الخالية من الفيروسات المعطلة (أوكتابلاس Octaplas) لمرضى انتقائيين مثل المصابين بآفات نزفية نادرة أو المرضى المصابين بفرفرية نقص الصفيحات الخثارية المحتاجين لنقل بلازما على نحو متكرر. تُعدّ وحدات البلازما الطازجة المجمدة المأخوذة من متبرع وحيد والمعالجة بزرقة الميتيلين خالية من الفيروسات المعطلة.

العلاج بركازات عوامل التخثر:

يحتاج علاج الناعور A والناعور B (نقص العامل الثامن والعامل التاسع على التوالي) إلى خبرة خاصة، مع ملاحظة النقاط التالية:

- تستجيب النزوف السطحية أحياناً للضغط الموضعي.

- يمكن إيقاف النزف المتوسط الشدة بنقل ركازة عامل البلازما plasma factor concentration الناقص بمعدل ٢٥,٠-٣٠,. وحدة/مل؛ لكن النزف الشديد يحتاج على الأقل ٥٠,. وحدة/مل، تتطلب التداخلات الجراحية أو النزوف المهددة للحياة ٧٥ ,. -١ وحدة/مل بوساطة حقن ركازة العامل وريدياً.

- تُستخدَم ركازة العامل الثامن في الناعور A (نصف عمره ½ t ٨-١٢ ساعة) لإيقاف النزوف فوق الخفيفة، ومن الضروري تكرار الجرعة للحفاظ على المستوى الهيموديناميكي في المصل.

- تُستخدم ركازة العامل التاسع (½ t ١٨-٢٤ ساعة) لإيقاف النزوف فوق الخفيفة في الناعور B (داء عيد الميلاد).

- أُعيد تركيب جزيئات عامل ثامن وتاسع معدلة ذات نصف عمر طويل، وهي قيد الاستعمال حالياً. وترتبط مدة العلاج بسرعة شفاء المفصل المصاب أو تراجع حجم الورم الدموي. وبعد الجراحة يحتاج المريض إلى معالجة معيضة مدة ٧-١٤ يوماً لضمان شفاء الجروح ومنع النزوف الثانوية.

- الوقاية الأولية بنقل ركازة العامل الناقص كل ٢-٣ أيام بجرعة كافية للحفاظ على مستوى العامل الناقص في المصل أعلى من ٠.٠١- ٠.٠٢ وحدة/ مل تخفف من النزف؛ ومن ثم شدة اعتلال المفصل الناعوري المزمن.

FELBA هو ركازة العامل مستخلصة من المتبرعين البشر تُعطى للمرضى الذين لديهم أضداد للعامل الثامن أو التاسع. تحتوي على خليط من عوامل التخثر، وتؤدي إلى إنتاج الثرومبين، حتى في حال وجود أضداد (المثبطات inhibitors) للعامل الثامن أو التاسع.

يفيد العامل السابع الفعّال المُركّب (NovoSeven) للمرضى الذين لديهم أضداد مثبطة للعامل الثامن أو التاسع أو المصابين بعوز العامل السابع. وهو عامل تخثر فعال مصنع نقي، يُولِّد الثرومبين حتى في حال وجود مثبطات للعامل الثامن أو التاسع. ولقصر مدة العمل؛ فإن ثلاث جرعات (٩٠ ميكروغرام /كغ) عادة ما تكون ضرورية على فترات زمنية، قدرها ساعتان. وبدلاً من ذلك يمكن استخدام جرعة كبيرة واحدة (٢٧٠ ميكروغرام/ كغ).

الديسموبريسين DDAVP Desmopressin:

الديسموبريسين هو نظير للفازوبريسين الذي يرفع نسبة العامل الثامن وعامل فون ويلبراند في المصل، ويحفز نشاط الصفيحات. عادةً يُعطَى الديسموبريسين تحت الجلد أو من طريق الوريد، ولكن الأغراض غير المرغوب بها (الصداع والتوهج وتسرع القلب) أقل حدة بعد الاستخدام تحت الجلد. ويتوفر نموذج مركز للاستخدام داخل الأنف.

ويفيد الديسموبريسين لعلاج مرضى الناعور Hemophilia A المتوسط الشدة وداء فون ويلبراند، وخاصة للعلاج لفترة قصيرة ولقلع الأسنان تُعطَى حقنة واحدة تحت الجلد أو بالوريد ٠.٣ مكغ/ كغ ١-٢ ساعة قبل الجراحة، وبعد الجراحة تُعطَي الأدوية المضادة لانحلال الليفين من طريق الفم مثل حمض ترانيكساميك tranexamic acid، لمدة ٥-٧ أيام، ومن ثم يُوصَل إلى الإرقاء الطبيعي، ويُمنَع النزف الثانوي.

تختلف الاستجابة على الديسموبريسين بحسب شدة الإصابة، وعادة تُعطَى جرعة أولية تجريبية قبل إعطاء الجرعة العلاجية. ومرضى داء فون ويلبراند من النمط الثالث (شديد) أو بعض مرضى النمط الثاني أو قليل من مرضى النمط الأول مع نزف حاد أو بحاجة إلى جراحة كبرى؛ يُحتاج إلى معالجة معيضة بركازة العامل الثامن المتوسطة النقاوة المستخلصة من البشر. ولا تُعدّ الفيروسات مُعطلة في الرسابة القرية الغنية بالعامل الثامن وعامل فون ويلبراند، ويجب ألّا تُعطَى لمرضى داء فون ويلبراند أو المصابين بعوز العامل الثامن متوسط الدرجة. وحالياً تُطوَّر ركازة عامل فون ويلبراند الصنعي من دون العامل الثامن، وسيتم استخدامها بالعلاج.

يقصر الديسموبريسين وقت النزيف لدى مرضى القصور الكلوي أو الكبدي.

التأثيرات الجانبية: قد تختلط المعالجة باحتباس الماء ونقص صوديوم الدم، يجب عدم إعطائه للأطفال الصغار جداً (> من سنة) إلا بوجود مراقبة شديدة. وعند البالغين يجب ألا يتجاوز تناول السوائل لتراً واحداً خلال ٨ الساعات الأولى والثانية للعلاج، ويجب مراقبة صوديوم الدم عند تكرار العلاج. وقد يحدث نقص استجابة للدواء (نقص استجابة تدريجي للجرعة نفسها).

ج- أدوية أخرى:

- الأدرينالين Adrenalin / الإيبينفرين epinephrine يفيد تطبيقه موضعياً لعلاج الرعاف، يُوضَع على قطعة من الشاش ويُدَكّ موضعياً في الأنف، فيتوقف النزف بآلية التقبض الوعائي الموضعي.

- غراء الفيبرينFibrin glue يتكون من مركّبين: هما مولد الليفين والثرومبين بحيث يُوضَع كل مركّب في محقن معزول، كل محقن له رأس ينتهي في منفذ مشترك يجري من خلاله حقن المكونين مع بعضهما وفي الوقت نفسه في مكان النزف، وفي هذا المكان يتحول مولد الليفين إلى ليفين بمعدل يحدده تركيز الثرومبين.

يُستخدَم غراء الفيبرين لإيقاف النزف التالي للجراحة، كما في السطوح الواسعة غير المغطاة بالجلد أو لمنع النزوف السطحية لدى مرضى الناعور.

المواد المصلبة تؤدي إلى التهاب مع تخثر ضمن الأوردة لإحداث تخريب دائم، مثل حقن الإيتانولامين أوليات ethanolamine oleate، كبريتات تتراديسيل الصوديوم (تُعطَى حقناً وريدياً في الدوالي الوريدية) وحُقن الفينول الزيتية (تُعطَى تحت المخاطية لعلاج البواسير) قد تسبب ارتكاسات تحسسية أو تنخر أنسجة موضعيّاً.

٢- الأدوية المضادة للتخثر Anticoagulant drugs:

تعمل الأدوية المضادة للتخثر عملاً رئيسيّاً على إنقاص فعالية الثرومبين، وهو الإنزيم الرئيسي المسؤول عن تخثر الدم. وتظهر المناقشة التالية أن الأدوية تفعل ذلك من طريق:

الحد من تشكيل الثرومبين إما عن طريق تثبيط الإنزيمات (عوامل التخثر) التي تساهم في تركيبه أو بإنقاص فعالية مولدات الإنزيمات zymogens (الأشكال غير الفعالة من الإنزيمات) أو تثبيط فعالية الثرومبين على نحو مباشر أو غير مباشر؛ اعتماداً على ما إذا كان لها علاقة بالمثبطات الطبيعية لشلال التخثر (يُعدّ الأثني ثرومبين من المثبطات الرئيسية).

أ- مضادات (مناهضات) فيتامين ك الفموية (VKA) Oral vitamin K antagonists:

يثبط الوارفرين وبقية مضادات الفيتامين ك فعالية مولدات الإنزيمات. ويُمتَصّ الوافرين بسرعة من أنبوب الهضم، ويرتبط أكثر من ٩٠٪ منه ببروتينات المصل. وينتهي تأثيره باستقلابه في الكبد. ونصف عمره ٣٦ ساعة، وهو خليط مكون من مركّبين كيميائيين بكمية متساوية تقريباً، S وارفرين (نصف عمره ٢٧ ساعة) وR وارفرين (نصف عمره ٤٠ ساعة)؛ أي إنه في الواقع اثنان من الأدوية الفعالة. S وارفرين أقوى بأربع مرات من R وارفرين. وكل مركّب منها يستجيب استجابة مختلفة عن الآخر للتداخلات الدوائية مع الوارفرين.

لا يبدأ تأثير مضادات K الفموية إلى أن تزول البروتينات الفعالة المعتمدة على الفيتامين ك من الدوران والتي رُكبّت قبل إدخال الدواء. تختلف سرعة زوال البروتينات من الدوران بحسب عامل التخثر، وتسبب سرعة زوالها من الدوران حالة فرط خثار مؤقت. وهذه الحالة قد تكون خطرة عند الأشخاص المصابين بعوز بروتين S أو C حيث قد يحدث لديهم تنخر خثاري في الجلد عند بدء العلاج بالمميعات الفموية المضادة للفيتامين ك. وإن بدء التمييع بالهيبارين ريثما يبدأ الوارفرين تأثيره يمنع حدوث هذه النخرات عند المرضى الذين يُضطَر إلى تمييعهم سريعاً.

يبدأ الوارفرين تأثيره المميع العلاجي بعد ٤-٥ أيام، لذلك فإن الـ INR لا يعكس التأثير المميع خلال الأيام الأولى بسبب اختلاف زمن زوال عوامل التخثر المعتمدة على فيتامين ك من الدوران، والـ INR حساس خصوصاً لمستوى العامل السابع، وهو ليس المحدد الرئيسي لخطر النزف أو الخثار. لذلك يجب البدء بالمميعات السريعة التأثير مثل الهيبارين في الأيام الأولى للعلاج في الحالات التي تتطلب التمييع بسرعة بسبب تأخر التأثير العلاجي للمميعات الفموية المضادة للفيتامين ك.

تتغير الاستجابة بالوارفرين وكل مركّبات الكومارين الأخرى عند الشخص نفسه وبين الأشخاص، لذلك يجب مراقبة الجرعة بانتظام. تُراقب فعالية العلاج بمضادات فيتامين ك الفموية بالـ INR، وهي طريقة موحدة مستمدة من زمن البروثرومبين.

تختلف الجرعة العلاجية المطلوبة بين الأفراد. يُبدأ عادة بـ ١٠ ملغ، مع مراقبة يومية للـ INR لتحديد جرعة الصيانة اللازمة للمريض بالاعتماد على خطة واضحة.

وهناك علاقة بين مستوى التمييع وخطورة التخثر، وإن الـ INR الهدف في حالة تخثر الأوردة العميقة (DVT) هو ٥ ,٢ (المستوى النموذجي ٢.٠-٣.٠).

التأثيرات الجانبية: المضاعفة الرئيسية للعلاج بالوارفرين هي النزف. إضافة إلى خطر النزف بعد الرض أو الجراحة قد تحدث نزوف تلقائية. خطر النزف يتعلق بالـ INR، وليس بجرعة الوارفرين فكلما ارتفع INR ازدادت فرصة النزف. يزداد خطر زيادة التمييع بحسب المرض الأساسي والتداخل مع الأدوية الأخرى، وهو أكثر احتمالاً في المرضى الذين تكون السيطرة على مضادات التخثر غير مستقرة. لذلك من الضروري:

- الحفاظ على مستوى مستقر من مضادات التخثر قدر الإمكان.

- اعتماد أدنى مستوى فعال من الـ INR.

- تثقيف المرضى حول المخاطر؛ ولا سيما تلك المرتبطة باستعمال أدوية أخرى.

الوارفرين هو جزيء صغير يعبر المشيمة ويمكن أن يسبب تأثيرات ضارة على الجنين. يتطور اعتلال الأجنة بالوارفرين فقط بعد التعرض لمضادات التخثر من طريق الفم خلال الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل. وأكثر الإصابات شيوعاً هو خلل التنسج الغضروفي المرقط الذي يختفي مع التقدم بالسن.

النزف في الجهاز العصبي المركزي هو خطر طوال فترة الحمل؛ ولا سيما في وقت الولادة.

ونتيجة لما سبق يُعدّ الوارفرين مضاد استطباب في الأسابيع ٦-١٢ الأولى من الحمل، وينبغي استبدال الهيبارين به قبل التاريخ المتوقع للولادة، الذي يمكن إيقاف تأثيره بسرعة قبل الولادة.

إيقاف العلاج بمضادات التخثر الفموية: الأدلة على أن الإيقاف المفاجئ - بخلاف الإيقاف التدريجي- لمضادات التخثر الفموية لا يزيد من خطر حدوث التخثر بحد ذاته؛ لأن إعادة تركيب عوامل التخثر المعتمدة على فيتامين ك تحتاج إلى عدة أيام.

انعكاس عمل مضادات التخثر: يمكن أن يجري بسرعة أو ببطء بحسب حالة المريض، تراوح من حالة تطاول INR غير مهم إلى حالة نزف صريح. ويكفي إعطاء فيتامين ك بجرعة ٥-١٠ ملغ لمعاكسة عمل مضادات التخثر معاكسة كاملة، العلاج من طريق الفم أبطأ من الوريدي. والعلاج بركازة عوامل التخثر أسرع تأثيراً من العلاج بالبلازما الطازجة المجمدة. وتتوفر إرشادات مفصلة حول العلاج التصحيحي، وذلك بحسب درجة فرط التمييع.

التداخلات الدوائية: يجب أن تكون مراقبة الوارفرين وبقية مضادات التخثر الفموية دقيقة للوصول إلى حد الأمان والفعالية. إذا كان الدواء الذي يغير عمل الوارفرين ضرورياً؛ فيجب مراقبة الـ INR مراقبة متكررة وضبط جرعة الوارفرين خلال فترة العلاج بالدواء الجديد حتى الوصول إلى جرعة علاجية مستقرة جديدة من الوارفرين، وأيضاً يجب توفير مراقبة دقيقة عند إيقاف هذا الدواء.

- المسكنات: يجب تجنب مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية- إن أمكن- ومنها الأسبرين بسبب تأثيرها المخرش لمخاطية المعدة إضافة إلى تأثيرها في الصفيحات. الباراسيتامول مقبول؛ ولكن الجرعات التي فوق ٥,١ غرام/يوم قد تسبب تطاول الـ INR. ديكستروبروبوكسيفين يثبط استقلاب الوارفرين، وينبغي تجنب المركبات التي تحتوي عليه، مثل Co-proxamol على سبيل المثال. يُفضَّل الكودئين، أو ديهيدروكودئين ومشاركته مع الباراسيتامول، على سبيل المثال dydramol. قد يقلل استخدام الميزوبروستول مع NSAID من خطر نزف المعدة، وقد ينخفض خطر النزف عند استخدام مثبطات السيكلو- أوكسجيناز الانتقائية (COX2) لدى المرضى المعالجين بمضادات التخثر الفموية.

- تزداد فعالية المميعات عند تناول مضادات الجراثيم: أزترونام وسيفاماندول والكلوارمفينكول وسبيروفلوكساسين وكوتريموكسازول والإريثروميسين وفلوكونازول وايتراكونازول وكيتوكونازول وميترونيدازول ومبيكونازول وأوفلوكساسين وسولفوناميدات (تتضمن كوتريموكسازول) من طريق الآليات التي تشمل التداخل مع استقلاب الوارفرين أو فيتامين ك. أما الريفامبيسين والغريزيوفولفين فهي تحث الإنزيمات الكبدية التي لها علاقة باستقلاب الوارفرين؛ ومن ثمّ تسرع استقلابه، وبالنتيجة تنخفض فعاليته. وقد تزداد فعالية الوارفرين بعد العلاج بالصادات واسعة الطيف مثل الصادات المستعملة لعلاج الملوية البوابية؛ وذلك لأنها تقضي على الجراثيم (الفلورا) الموجودة طبيعيّاً في الأمعاء والتي تزود الجسم بالفيتامين ك عادة.

- مضادات الاختلاج: كاربامازيبين والفينوباربيتال وبريميدون تسرع استقلاب الوارفرين (من طريق التداخل الإنزيمي). وتأثير الفينيتوين متغير. كلونازيبام وفالبروات الصوديوم آمنة.

- مضادات اضطراب نظم القلب: أميودارون وبروبافينون وربما الكينيدين تزيد من قوة تأثير الوارفرين، وتعديل الجرعة مطلوب، ولكن الأتروبين والديزوبيريميد والليدوكائين لا تؤثر.

- مضادات الاكتئاب: مثبطات امتصاص السيروتونين النوعية SSRI قد تعزز تأثير الوارفرين، ولكن يمكن استخدام المركّبات الثلاثية الحلقة.

- أدوية الجهاز الهضمي: يجب تجنب السيماتيدين وأوميبرازول، والتي تثبط إطراح الوارفرين R، والسكرلفات التي قد تضعف امتصاصه. ويمكن استخدام رانيتيدين. معظم مضادات الحموضة آمنة.

- أدوية خفض الدهون: مركبات الفيبرات وبعض الستاتيت تعزز تأثير مضاد التخثر. ويجب تجنب الكولستيرامين؛ لأنه قد يضعف امتصاص كل من الوارفرين وفيتامين ك.

- الهرمونات الجنسية والهرمونات الابتنائية مثل الدانازول وفلوتاميد وتاموكسيفين تعزز تأثير الوارفرين.

- المهدئات ومزيلات القلق: يمكن استخدام البنزوديازيبينات.

استعمالات مضادات الفيتامين ك الفموية:

تُستعمَل الأدوية الفموية المضادة للفيتامين ك للوقاية والعلاج في حالات التهاب الوريد الخثري والصمة الرئوية؛ ولمنع حدوث الصمات الخثرية الشريانية لدى المرضى المصابين برجفان أذيني أو أمراض قلبية، ومنها الإصابة الصمامية الميكانيكية. نشرت الجمعية البريطانية لأمراض الدم مستويات الـ INR الهدف المطلوبة ومدة العلاج المطلوبة في مختلف حالات اضطراب التخثر. وفيما يلي مؤشرات عامة:

المستوى الهدف للـ INR ٥,٢ جيد لعلاج التهاب الوريد الخثري (DVT) والصمة الرئوية (PE) والصمات الجهازية، وللوقاية من الصمات الخثرية الوريدية لدى مرضى احتشاء العضلة القلبية أو التضيق التاجي المصحوب بصمات أو النشبات أو الرجفان الأذيني أو الصمام الأبهري الصنعي.

يُفضَّل المستوى الهدف للـ INR ٥,٣ في حالة نكس التهاب الوريد الخثري المتكرر ونكس الصمة الرئوية لدى المرضى المعالجين بالوارفرين مع IRN ٥,٢ أو الآفات الشريانية وبعض حالات الصمام الصنعي التاجي.

المعالجة مستطبة ٦ أشهر على الأقل بعد التهاب الوريد الخثري بالربلة و٣ أشهر على الأقل في حالة نكس التهاب الوريد الخثري أو الصمة الرئوية خلال فترات متقاربة. مدة العلاج ٣ أشهر فقط كافية في حال وجود عامل خطورة مؤقت أو منخفض للنكس. تُستطَبّ المعالجة الطويلة الأمد بمضادات التخثر لدى المصابين بصمات وريدية خثرية أولية أو في حال وجود عوامل خطورة دائمة.

الجراحة لدى المرضى المعالجين بالمميعات المضادة للفيتامين ك: في الجراحة الانتقائية يُوقَف إيقاف الوارفرين قبل ٥ أيام من الجراحة، ثم يُستأنَف العلاج به عند بدء التغذية الفموية، ويمكن استعمال الهيبارين (الهيبارين ذو الوزن الجزيئي المنخفض LMWH) أو الهيبارين غير المجزأ unfractionated heparin (UFH) خلال فترة الإيقاف السابقة في حال وجود خطورة عالية للخثار.

الجراحة الإسعافية هي تدبير الحالات النزفية نفسه.

عند قلع الأسنان يمكن الاستمرار بالمميعات عند المرضى الذين لديهم الـ INR أقل من .,٤. يجب معايرة الـ INR بوقت لا يتجاوز الـ ٧٢ ساعة قبل إجراء القلع للتأكد من كونه أقل من .,٤.

مضادات مناهضات فيتامين ك الأخرى: أسينوكومارول Acenocoumarol (نيكومالون nicoumalone) يشبه الوارفرين يُستعمل استعمالاً واسعاً في بعض الدول الأوربية، يُطرَح من الكلية إطراحاً رئيسياً ومن دون أي تبديل في بنيته.

المثبطات المباشرة للثرومبين والعامل العاشر الفعال الفموية:

هناك مجموعة جديدة من المركبات تُسمَّى مضادات التخثر الفموية المباشرة (DOACs) طُوِّرت مؤخراً، وأُخِذ ترخيص لاستعمالها في عدة حالات. وتقوم بالتثبيط المباشر للثرومبين (العامل الثاني الفعال) أو العامل العاشر الفعال. وُصِّفت في الفقرة التالية، ولُخصت خصائصها في الجدول التالي. مع أنه استُبدلت بترخيص الوارفرين ، لكنها لا تفيد في جميع الحالات.

دابيغاتران Dabigatran:

الدابيغاتران جزيء صغير (وزنه الجزيئي ٤٧١) مثبط للترومبين مباشرة (DTI). الدابيغاتران إيكسيليت هو المستحضر الفموي الفعال من الدابيغاتران. يُعد الدابيغاتران مثبطاً نوعياً تنافسياً للثرومبين الحر والمرتبط بالليفين. امتصاصه سريع (يصل ذروته بأقل من ٤ ساعات)، ويبلغ نصف عمره الحيوي ١٢-١٤ ساعة لدى المتطوعين الأصحاء و١٤-١٧ ساعة لدى المرضى الذين أُجريت لهم جراحة عظمية. لا يوجد استقلاب للمركّب الفعال، ويُطرَح من طريق الكلية حيث يُكشف ٨٥٪ من الجرعة المتناولة في البول، يتطاول زمن تصفيته عندما تكون سرعة الرشح الكبي أقل من ٥٠ مل /دقيقة. وثمة تأثير كبير ومهم للتداخل الدوائي مع الأميودارون وأدوية أخرى. ومؤخراً صُنع ترياق مكون من أضداد نوعية للدابيغاتران (آيدروسيزوماب Idarucizumamab)؛ جرعة وحيدة منه كافية لإزالة كل كميات الدابيغاتران من الدوران.

ريفاروكسابان Rivaroxaban أبيكسابان Apixaban إندوكسابان Edoxaban: هذه الأدوية الثلاثة ذات جزئيات صغيرة، وتقوم بتأثيرها المضاد للتخثر بآلية التثبيط التنافسي المباشر للعامل العاشر الفعال. وتعمل آنياً وتصل ذروة تأثيرها بعد ١-٤ ساعات من تناولها من طريق الفم. التفاصيل في الجدول (١). وبخلاف الوارفرين يمكن إعطاؤها بجرعة ثابتة من دون الحاجة إلى مراقبتها. وهنا أيضاً يجب مراقبة الحمية الغذائية مثل الوارفرين، ولا يُعرف حتى الآن ترياق للعلاج، ويُوصى في الحالات الإسعافية بالموازنة بين استعمال ركازة البروترومبين وبين FEIBA.

الجدول (١) مضادات التخثر الفموية المباشرة.

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban

الهدف

العامل IIa

العامل Xa

العامل Xa

العامل Xa

ذروة التأثير

ساعتان

٢- ٤ ساعات

١- ٣ساعات

١- ٢ ساعة

نصف العمر

١٢-١٤ ساعة

٧-١١ ساعة

١٢ ساعة

١٠-١٤ ساعة

الجرعة

BD

OD

BD

OD

الاستقلاب

الأستراز المحفزة للتحلل المائي

الآلية المعتمدة وغير المعتمدة للسيتوكروم ٤٥٠p CYP

٤٥٠CYP P

التحلل المائي بالارتباط بكربوكسيل الأستيراز أو بالأكسدة بالسيتوكروم٣A٤/٥

الاطراح

٨٥٪ كلوي

٣٣٪ كلوي

٢٥٪ كلوي

٣٥٪ كلوي

الجرعة

١٥٠ملغ

١١٠ملغ(عمر<٨٠سنة، أو مع الفيراباميل أو زيادة خطورة النزف

٢٠ ملغ

١٥ ملغ (تصفية كرياتين

٣٠-٤٩ مل/دقيقة)

٥ ملغ

٢.٥ ملغ (٢أو أكثر بعمر<٨٠ سنة،

وزن >٦٠ كغ

كرياتين <١٣٣مكرومل/لتر

أو تصفية كرياتين١٥-٣٩مل/د

٦٠ملغ

٢.٥ملغ (أو أكثر بوجود مثبطات،

وزن >٦٠ كغ، أو تصفية كرياتين١٥-٥٠ مل/د)

الاستطباب

جراحة عظمية

رجفان أذيني من منشأ غير صمامي

علاج الخثارات الوريدية والصمة الرئوية

جراحة عظمية

رجفان أذيني من منشأ غير صمامي

علاج الخثارات الوريدية والصمة الرئوية

الآفات الإكليلية الحادة

جراحة عظمية

رجفان أذيني من منشأ غير صمامي

علاج الخثارات الوريدية والصمة الرئوية

رجفان أذيني من منشأ غير صمامي

علاج الخثارات الوريدية والصمة الرئوية

وعموماً هذه المركّبات فعالة للوقاية وعلاج الخثار. ومن الملاحظ أن نسبة إحداثها للنزف الدماغي قليلة مقارنة بالوارفرين. إضافة إلى سهولة استعمالها؛ لذلك فقد ازداد استعمالها. ولم تثبت فعاليتها في حالة الصمام الصنعي، وهي مضاد استطباب في الحمل. ويجب تبادل الرأي حول النشرات الخاصة بهذه الأدوية مع ازدياد حالات استعمالها واختلاف الجرعات المعتمدة.

ب- مضادات التخثر غير الفموية parenteral anticoagulants:

- الهيبارين Heparin:

الهيبارين هو سلفات متعدد السكاريد، يُلفى في مفرزات حبيبات الخلايا البدينة، ويختلف المركّب الذي يُستخلَص تجاريّاً من مخاطية أمعاء الخنزير بوزنه الجزيئي الذي يراوح بين ٣٠٠٠ إلى ٣٠٠٠٠ دالتون (وسطيا ١٥٠٠٠ دالتون). والهيبارين ذو الوزن الجزيئي المنخفض (LMWH) - أي الوزن الجزيئي (٤٠٠٠-٦٥٠٠ دالتون)- يُحضّر من الهيبارين غير المجزأ المعياري (HF) بتقنيات كيميائية مختلفة. تحتوي المركبات التجارية على جزيئات مختلفة، ولذلك تختلف بتأثيراتها الدوائية. والمركبات المتوفرة حالياً في المملكة المتحدة هي بيميبارين bemiparin ودالتيبارين Dalteparin وإينوكسابارين enoxaparin وريفيبارين reviparin وتينزابارين tinzaparin.

الحرائك الدوائية: الهيبارين سيئ الامتصاص من أنبوب الهضم؛ لذلك يُعطَى وريدياً أو تحت الجلد. ويبدأ تأثيره بعد دخوله إلى الدوران مباشرة. ويرتبط الهيبارين ذو الوزن الجزيئي المنخفض بنسبة أقل بالبروتين، وله تأثير علاجي ثابت يمكن التنبؤ به عند إعطائه تحت الجلد أو بالوريد. وكذلك نصف عمره الحيوي أطول من نصف العمر الحيوي للهيبارين المعياري.

التأثيرات الدوائية: يقوم الهيبارين بتأثيره المميع عبر بروتين سكري موجود بالمصل يُسمَّى أنتي ثرومبين (مشهور بأنتي ثرومبين III)؛ وهو مثبط طبيعي لعوامل التخثر الفعالة والتي تتضمن الثرومبين والعامل العاشر الفعال والعامل التاسع الفعال. وبوجود الهيبارين تزداد قوة الأنتي ثرومبين بمعدل ١٠٠٠ ضعف، ويصبح التثبيط فورياً. وبعد تخرب عوامل التخثر يزول ولع الهيبارين بالأنتي ثرومبين، وينفصل عنه.

يثبط الهيبارين ذو الوزن الجزيئي المنخفض LMWHs العامل العاشر الفعال بجرعة تماثل جرعة الهيبارين غير المجزأ، لكن قدرته أقل على تفعيل الأنتي الثرومبين، والذي هو العمل الأساسي للهيبارين العادي. ويرتبط الليفين الموجود في الدوران بالثرومبين، ومن ثم يحميه من التخريب بمعقد الهيبارين – أنتي ثرومبين، وهذا ما يفسر الحاجة إلى جرعات عالية من الهيبارين لمنع امتداد الخثرات؛ وليس لإزالتها.

- الفوندابارينوكس Fondaparinux:

هو هيبارين خماسي اصطناعي عمره النصفي بعد الحقن تحت الجلد أطول من LMWH. استناداً إلى التوفر الحيوي شبه الكامل بعد الحقن تحت الجلد، وقلة التباين في الاستجابة المضادة للتخثر وعمره النصفي الطويل، يمكن إعطاؤه تحت الجلد مرّة واحدة يومياً في جرعات ثابتة من دون مراقبة تخثر الدم. وهو مضاد استطباب في مرضى القصور الكلوي (تصفية الكرياتين > ٣٠ مل /دقيقة). ويُستخدم للوقاية والعلاج من الخثرات الدموية الوريدية بطريقة LMWHs التقليدية نفسها. نسبة إحداثه لنقص الصفيحات Activated partial thromboplastin time أقل من الـ LMWH؛ لكن نسبة إحداثه للنزف قد تكون أكبر من الـ LMWHS.

مراقبة العلاج بالهيبارين:

يُراقَب العلاج بالهيبارين القياسي بوساطة زمن التخثر الجزئي المنشط (APTT)، حيث يراوح النطاق العلاجي المستهدف ما بين ١.٥ - ٢.٥ ضعف زمن الشاهد. ولا تؤدي الكميات العلاجية من LMWH إلى إطالة APTT، ولأن الحرائك الدوائية يمكن التنبؤ بها؛ لذلك يمكن حساب جرعة آمنة وفعالة من دون مراقبة مخبرية باستخدام خوارزمية تُضبَط بحسب وزن الجسم.

التأثيرات الجانبية: يُعدّ النزف أهم المضاعفات الحادة للعلاج بالهيبارين. أكثر المرضى عرضة للنزف هم الذين لديهم ورم خبيث أو اضطراب وظائف الكبد أو الكلية، أو الذين تزيد أعمارهم على ٦٠ سنة، أيضاً يزداد التأهب للنزف في حال كانت نسبة APTT أكبر من ٣.

نقص الصفيحات الناجم عن الهيبارين (HIT)Heparin- Induced Thrombocytopenia - المصحوب في بعض الأحيان بالخثرات (HITT)- يرجع إلى وجود أضداد ذاتية ضد الهيبارين مرافقة عامل الصفيحات الدموية -٤، الذي ينشط الصفائح الدموية. وينخفض عدد الصفيحات الدموية بنسبة ٥٠٪ أو أكثر بعد ٥- ١٤ يوماً من بدء العلاج بالهيبارين. ويجب على مرضى HIT/T التوقف عن تناول الهيبارين (UF وLMWH) وتلقي مثبط الثرومبين البديل، مثل دانابارويد danaparoid أو أرغاتروبان argatroban أو فوندابارينوكس. ولا ينبغي البدء بالوارفرين إلا بعد الوصول إلى تمييع ملائم مع أحد هذه العوامل وبعد ارتفاع عدد الصفيحات إلى الحدود الطبيعية.

معاكسة الهيبارين Heparin reversal:

البروتامين هو بروتين حُصل عليه من الحيوانات المنوية للأسماك، ويعاكس التأثير المميع للهيبارين مباشرة. وإن تأثير UFH قصير الأجل، لذلك نادراً ما يُحتاج إلى معاكسة تأثيره بسلفات البروتامين إلا بعد التروية خارج الجسم عند مرضى جراحة القلب. سلفات البروتامين ١ ملغ من طريق الحقن الوريدي البطيء تعاكس تأثير ٨٠-١٠٠ وحدة UFH؛ ولكن يجب ألا يتجاوز الحد الأقصى ٥٠ ملغ. البروتامين نفسه له بعض التأثير المضاد للتخثر، ويجب تجنب الجرعة الزائدة. فعاليتها في المرضى الذين عولجوا بـ LMWH غير معروفة.

استعمالات الهيبارين:

علاج الصمات الخثرية الوريدية المنشأ: يُعالَج المرضى الذين يعانون الخثرات الدموية الوريدية الحادة بأمان وفعالية مع LMWH كمرضى خارجيين. وتُظهر الدراسات الواسعة النطاق أن العلاج بالعيادات الخارجية للـ DVT الحاد باستخدام LMWH بجرعة معدلة بحسب وزن الجسم ومن دون مراقبة مخبرية هو آمن وفعال مثل علاج المرضى الداخلين مع الجرعة المعدلة، على سبيل المثال UFH. وتؤكد التجارب الإضافية سلامة العلاج LMWH وفعاليته في الصمة الرئوية PE الحاد.

يُبدأ بجرعة أولى من UFH بمقدار ٥٠٠٠ وحدة دفعة واحدة حقناً وريدياً (أو ١٠٠٠٠وحدة بالصمات الرئوية الكبيرة)، ثم يتبعها إعطاء جرعة ثابتة بمعدل ١٠٠٠- ٢٠٠٠ وحدة/ ساعة/ تسريباً وريدياً. يجب قياس APTT بعد ٦ ساعات من بدء العلاج وتُعدَّل الجرعة بحيث يُحافظ على APTT من ١.٥- ٢.٥؛ لذلك يجب معايرة الـ APTT يومياً.

يبدأ المرضى بالمميعات الفموية بالتزامن مع الهيبارين، الوارفرين هو المتعارف عليه بالمملكة المتحدة. يجب ضبط الـ INR عند استخدام الوارفرين، ويمكن إعطاء فيتامين ك عندما يزداد زمن التمييع مع وجود خطورة للنزف. ويجب مراقبة الـ INR يومياً خلال الأربعة الأيام الأولى من بدء العلاج بفيتامين ك.

الوقاية من الصمات الخثرية الوريدية المنشأ: عادة تُستعمل LMWH للوقاية قبل العمل الجراحي بسبب سهولة استخدامها. وهي فعالة وآمنة للوقاية من الصمات الوريدية على نحو مماثل للهيبارين غير المجزأ. ويكفي إعطاء جرعة واحدة يومياً تحت الجلد؛ لأن مدة تأثيرها الفعال أطول من الهيبارين غير المجزأ، ولا يُحتاج إلى مراقبة مخبرية.

عند العلاج بالـ UFH يُبدأ بجرعة ٥٠٠٠ وحدة/ ٨ أو ١٢ ساعة/ تحت الجلد من دون الحاجة للمراقبة (هذه الجرعة لا تسبب تطاول الـAPTT).

في الآفات القلبية يفيد الـ LMWH على نحو مماثل للهيبارين المعياري في خناق الصدر غير المستقر. وكذلك يمكن اعطاء الـ LMWH للمرضى المؤهبين لإجراء قثطرة قلبية.

يُستعمَل الهيبارين لإنقاص خطر الصمات الوريدية ولإنقاص حجم الصمة المنطلقة من منطقة الاحتشاء الجداري المتشكلة بعد احتشاء العضلة القلبية.

الانسداد الشرياني المحيطي: يمكن للهيبارين أن يمنع امتداد الخثرة ويسرع من إعادة فتح الشريان في المرحلة الحادة التالية للخثرات أو الصمات الشريانية.

يحتاج مرضى نقص التروية المحيطي إلى تمييع لفترة طويلة بمضادات الصفيحات.

المميعات الأخرى:

دانا بارويد الصوديوم Danaparoid sodium : هو مزيج من عدة أنواع للغليكوزأمينوغليكان غير الهيباريني يستخلص من مخاطية أمعاء الخنزير(٨٤٪ سلفات الهيبارين)؛ وهو مثبط غير مباشر للثرومبين فعال لعلاج DVT، والوقاية في المرضى ذوي الخطورة العالية وعلاج المرضى الذين يعانون نقص الصفيحات المرتبط بالهيبارين (HIT/T).

إن Bivalirudin: مثبط مباشر للثرومبين، يُنتج بوصفه بولي ببتيد مؤلفاً من٢٠ حمضاً أمينياً. هو مثبط منخفض نسبيًا للثرومبين؛ ولذلك ترافقه خطورة نزف أقل، لكنه ما زال قيد الدراسة.

Argatroban: مشتق من حمض الكربوكسيل، يرتبط بالموقع النشط للثرومبين، وهو بديل فعال للهيبارين في المرضى الذين يعانون HIT.

الأدوية المضادة للتخثر قيد التطوير:

تسعى الأبحاث حالياً لدراسة الثرومبين والعامل العاشر الفعال بوصفهما الهدف الأساسي للمعالجة المضادة للتخثر مع الأمل بإحداث تطورات نوعية بعد دراسة الحرائك الدوائية للتوصل إلى أدوية تخفف من خطورة التخثر وذات خطورة نزفية خفيفة. ظهر العامل العاشر هدفاً جديداً؛ لأن نقصه يسبب نزوفاً متوسطة الشدة ونقصاً شديداً في تشكيل الخثرة. ويمكن استهداف العامل العاشر بإنقاص مستواه في المصل بوساطة الـ SiRNA أو بالأضداد المثبطة أو بالجزيئات الصغيرة.

ثانياً- جهاز انحلال الفيبرين (انحلال الخثرة) Fibrinolytic (thrombolytic) system:

يعمل على إزالة الفيبرين من داخل الأوعية؛ ومن ثم استعادة تدفق الدم.

منشطات مولد البلازمين plasminogen activators:

التي تحوّل مولد البلازمين إلى بلازمين في بداية تأثيرها. ثم تقوم بروتياز شبيهة بالتربسين مع البلازمين بتحليل الفيبرين إلى منتجات تدرك الفيبرين القابلة للذوبان (الشكل ٢).

الشكل (٢) جهاز تحليل الفيبرين في الدم tpa منشط بلازمينوجين النمط النسجي uPA منشط البلازمينوجين نمط اليوروكيناز.

عُثر على اثنين من منشطات مولد البلازمين المناعية المتميزة في الدم، سُمّيا النمط النسيجي (tPA) ونمط اليوروكيناز(UPA)، وكلاهما يجري تصنيعهما وتحررهما من الخلايا البطانية. ويبدأ تفعيل مولد البلازمين داخل الأوعية من طريق tPA. حيث يرتبط مولد البلازمين وtPA بالفيبرين، ويتم تعزيز النشاط الإنزيمي لـ tPA بوساطة الفيبرين، والنتيجة هي أن تكوين البلازمين يحدث فقط على سطح الفيبرين، وليس في الدورة الدموية عامة، حيث يحدث إزالة الفيبرين على نطاق واسع، وتضعف آلية التخثر بأكملها. tPA هو منشط مولد البلازمين المستخدم لعلاج انسداد الشرايين الدماغية.

مثبطات انحلال الفيبرين Fibrinolysis inhibitors:

أهمها هو مثبط لمنشط مولد البلازمين plasminogen activator inhibitor من النوع الأول المشتق من الخلايا البطانية (PAI-1)، والذي يمنع عمل tPA. مثبط آخر، ألفا ٢ أنتي بلازمين α2-antiplasmin، الذي يرتبط بسرعة بالبلازمين الحر، ويعطله عن العمل. ويرتبط الأنتي بلازمين بالفيبرين بوساطة العامل الثالث عشر؛ مما يوفر له الحماية من تحلل الفيبرين.

ويعمل إنزيم المعروف باسم مثبط انحلال الفيبرين القابل للتنشيط بالثرومبين (TAFI) على تخفيف انحلال الفيبرين؛ مما يؤدي إلى تأخير عملية الانحلال.

الأدوية التي تعزز انحلال الفيبرينDrugs that promote fibrinolysis :

إن أحد التطبيقات المهمة لعقاقير تحلل الفيبرين هو إذابة الخثرة في الشرايين التي سُدت انسداداً حاداً؛ وجرى من ثم استعادة تدفق الدم وتقليص الأذية الإقفارية، مثل السكتات. الطريقة هي بإعطاء منشط مولد البلازمين من طريق التسريب الوريدي أو جرعة واحدة كبيرة وريدية من أجل زيادة تكوين إنزيم انحلال الفيبرين؛ وهو البلازمين.

يمكن إعادة هندسة بروتينات التخثر المأشوبة لإطالة نصف عمرها الحيوي، وربما تثبط تنشيط انحلال الفيبرين. الأدوية الحالية متساوية بنسبة إحداثها للنزف. والأدوية المستخلصة من البشر لا تسبب تشكل أضداد، في حين أن الأدوية ذات الأصل البكتري، سواء جرى تنقيتها من البكتريا أم استخلاصها منها يمكن أن تؤدي إلى تكوين أضداد وارتكاسات تأقية تحول دون العلاج المتكرر.

يحدد نصف العمر الحيوي للدواء الطريقة المناسبة للإعطاء، تسريب وريدي مستمر أو الحقن المباشر. إن الريتابلاس Reteplase والتينكتيبلاس tenecteplase هما المفضلان للحقن المباشر.

- الألتيبلاس Alteplase (٢-٦ دقائق) يتألف من سلسلة وحيدة من منشط البلازمين النسيجي المأشوب (rtPA) والذي يُعطَى عادةً بوساطة التسريب الوريدي من ٣٠-١٨٠ دقيقة؛ بحسب الحالة السريرية مثل احتشاء عضلة القلب الحاد والسكتة الدماغية الحادة. ويُستطَبّ الحقن الوريدي بحالة الصمة الرئوية.

- الريتابلاس: طفرة حذف من tPA، نصف عمره (١.٦ساعة) أطول من الألتيبلاس، ومن ثم يمكن إعطاؤه حقناً وريدياً مرتين، مع الانتهاء من العلاج في ٣٠ دقيقة، بدلاً من الحاجة إلى التسريب الوريدي. رُخِّص لعلاج احتشاء عضلة القلب الحاد.

- التينيكتيبلاس: هو أحد أشكال tPA، نصف عمره ½t أطول (ساعتان)، وكفايته الإنزيمية أكثر، ويُعطَى على شكل حقنة وريدية وحيدة خلال أكثر من ٥-١٠ ثوان، ومرخص لعلاج احتشاء عضلة القلب الحاد.

- الستربتوكيناز: ليس إنزيماً، يُستخلص من طريق الترشيح لمزرعة العقديات الحالة. وهو يربط البلازمينوجين البشري بمنشط البلازمينوجين الاصطناعي. يتحلل معقد البلازمين-الستربتوكيناز بعد ذلك من طريق التحلل البروتيني.

يُعطَى الستربتوكيناز تسريباً وريدياً ( ٢٠ دقيقة) على سبيل المثال لمدة تصل إلى ٧٢ ساعة عند علاج مرضى الخثرات الدموية الوريدية. ويستخدم لعلاج احتشاء عضلة القلب الحاد وتخثر الأوردة العميقة والصمة الرئوية والتخثر الشرياني الحاد والتخثر الوريدي أو الشبكي المركزي في الشبكية. يُخفف معدل التسريب في حال حدوث تسرع القلب والحمى وآلام العضلات. وقد يحدث الغثيان والقياء.

استخدامات الأدوية الحالّة للخثرة:

انسداد الأوعيةvascular occlusion : تُستخدَم الأدوية الحالّة للفيبرين مثل الـ tPA لعلاج احتشاء العضلة القلبية الحاد والسكتات الخثارية الحادة. في جميع الحالات تكون النتائج أفضل إذا أُعطِي العلاج باكراً. وفيما يتعلق بالسكتات الدماغية يجب أن يُعطَى العلاج خلال ٤-٥ الساعات الأولى منذ بداية الأعراض. ويمكن الاستفادة من العلاج في احتشاء العضلة القلبية إذا بُدىء بالعلاج خلال ١٢ ساعة من بدء الأعراض، لكن التداخل على الشرايين الإكليلية هو الأفضل إن توفر، وأيضاً تُستخدم لعلاج الصمة الرئوية الكبيرة المصحوبة باضطراب الحالة الهيموديناميكية للمريض، وفي حالة خطر حدوث خثرات وريدية بالأطراف وفي حالة الخثار الشرياني الحاد المحيطي.

مضادات استطباب حالّات الخثرة: الحالات المؤهبة للنزف داخل الجمجمة (السكتة الدماغية النزفية، الورم داخل الجمجمة، جراحة على الجملة العصبية أو رض على الدماغ خلال الأيام العشرة السابقة وارتفاع ضغط الدم غير المضبوط) أو النزيف الكتلي (عملية جراحية كبيرة للصدر أو البطن خلال ١٠ أيام سابقة أو نزيف كبير من الجهاز الهضمي أو الإنعاش القلبي الرئوي لفترة طويلة).

التأثيرات الجانبية: النزف هو الخطر الأساسي لهذه الأدوية، وفي حالة حدوثه يجب أن يتوقف العلاج بحالّات الخثرة. واعتماداً على زمن حدوث النزف وعلاقته بالعلاج يمكن بدء العلاج بمضادات انحلال الفيبرين باستخدام الأبروتينين Aprotinin (للأدوية الطويلة المفعول) وإعادة تركيز الفيبرينوجين بإعطاء البلازما الطازجة المجمدة أو الرسابة القرية (على الأرجح مطلوب بعد العلاج بالستربتوكيناز). ويمكن نقل الصفيحات لتصحيح عيب وظيفة الصفيحات الناجم عن قيام البلازمين بحل بروتينات مستقبلات غشاء الصفيحات.

وبعد العلاج بحالّات الخثرة بطريق الحقن العضلي مضاد استطباب، وبعد بزل أي وريد يجب تطبيق ضغط موضعي مدة ١٠ دقائق على الأقل، ويجب تجنب بزل أي شريان.

يمكن أن يحدث انخفاض بضغط الدم بعد العلاج بحالّات الخثرة، لكن نسبة حدوث ارتفاع الحرارة التحسسي تزيد بنحو ستة أضعاف عند استخدام حالّات الخثرة المستخلصة من مصدر جرثومي. ولعلاج الحالات المتوسطة الشدة يفيد استخدام الباراسيتامول ومضادات الهيستامين لمستقبلات H1 والكورتيكوستيرويد.

الأدوية التي تمنع انحلال الفيبرين Drugs that prevent fibrinolysis: تُستخدم مضادات انحلال الفيبرين في عدد من اضطرابات النزف.

- حمض الترانيكساميكTranexamic acid : يمنع على نحو تنافسي ارتباط البلازمينوجين وtPA بالفيبرين، ويمنع منعاً فعالاُ تحويل البلازمينوجين إلى بلازمين؛ ومن ثم يُؤخّر انحلال الفيبرين. يقدر½ tبنحو ١.٥ ساعة بعد الحقن الوريدي، وتُطرَح كمية كبيرة منه من طريق البول. ثمة مستحضرات للاستعمال الفموي أو الموضعي.

يُستعمل حمض الترانيكساميك استعمالاً أساسياً لمنع النزف الناجم عن زيادة البلازمين الناجم عن تلف الأنسجة الغنية بمنشط مولد البلازمين على سبيل المثال بعد الجراحة على الموثة أو استئصال اللوزتين أو خزعة عنق الرحم المخروطية والطمث الغزير سواء كان أولياً أم تالياً لاستخدام وسائل مانعات الحمل داخل الرحم. وقد يفيد حمض الترانيكساميك لتخفيف النزف التالي للرض على العين وبعد قلع الأسنان لمرضى فون ويلبراند والناعور. ويُعطى أيضاً دواء مساعداً للعلاج بالديسموبريسين.

وقد يستفيد بعض المرضى الذين يعانون وذمة وعائية وراثية، ويُفترَض من طريق منع التنشيط الناجم عن البلازمين.

وقد يكون حمض الترانيكساميك مفيداً بحالة نقص الصفيحات (مجهول السبب أو التالي للعلاج الكيميائي السام للخلايا) من طريق تثبيط تحلل الفيبرين الطبيعي لسدادة الصفيحات الصغيرة؛ مما يقلل من خطر النزف ومن ثم الحاجة لنقل الدم.

التأثيرات الجانبية نادرة، ولكنها تشمل الغثيان والإسهال وانخفاض ضغط الدم الانتصابي القيامي في بعض الأحيان. ويُعدّ مضاد استطباب عند وجود بيلة دموية بسبب عدم تحلل الخثرة في المجاري البولية، ومن ثم تتشكل خثرات كتلية.

- أبروتينين Aprotinin: هو مثبط طبيعي للبلازمين والإنزيمات الأخرى الحالّة للبروتين التي استُخدمت في الماضي للحد من النزف في أثناء جراحة القلب وزراعة الكبد. وأكدت بعض الدراسات عام ٢٠٠٨ أنه يسبب زيادة نسبة الوفيات بعد جراحة القلب والصدر؛ لذلك سُحب من الأسواق. لكن بعد إعادة الدراسات في عام ٢٠١٢ تبين أنه يمكن استعماله عند مرضى جراحة القلب فقط في حال وجود خطر عالٍ للنزف.

ثالثاً- وظيفة الصفيحات Platelet function:

الصفيحات الدموية لها دور رئيسي في الحفاظ على سلامة الأوعية الدموية. حيث تتجمع الصفيحات، وتلتصق مع الكولاجين المكشوف لتشكيل سدادة مكان الإصابة الوعائية، كما أنها تسرع تفعيل بروتينات التخثر. وأيضاً تحوي حبيبات تفرز مواد مخزنة تعزز تضيق الأوعية وشفاء الجرح. لتقديم الوظائف المذكورة أعلاه يجب أن تخضع أولاً لعملية التنشيط وتتحول الصفيحة إلى الشكل المكور، وتمتد منها استطالات، وتلتحم الحبيبات بالغشاء، وتفرز محتواها الذي يضاعف من عملية التفعيل؛ فتظهر مستقبلات جديدة على سطح الغشاء الصفيحي؛ بحيث يكتسب القدرة على الالتصاق بالفيبرينوجين/ فيبرين، وعندما يرتبط الفيبرينوجين بالمستقبِل تعمل الإشارات الخارجية على تعزيز تنشيط الصفائح الدموية؛ ومن ثم تتشكل حلقة ذاتية التفعيل.

يتألف غشاء الصفيحات من طبقتين من الليبيدات السكرية والفوسفولبيد الذي يتوضع على الطبقة الباطنة، ويتوزع على نحو غير متناظر. ويؤدي التنشيط الكامل للصفائح الدموية إلى اختلال الغشاء مع كشف للفوسفولبيد المشحون سلباً إلى الطبقة الخارجية؛ ومن ثم تساعد هذه الدهون على تجميع المعقدات الإنزيمية المولدة للثرومبين.

تشتمل المستقبلات الموجودة على غشاء الصفائح الدموية والمعروفة أنها تؤدي إلى تنشيط الصفيحات الدموية؛ على المستقبلات الخاصة بالثرومبين، وثنائي فوسفات الأدينوزين (ADP)، والكولاجين، والثرومبوكسان، والأدرينالين/ الإيبينفرين.

يُعزز التنشيط من طريق البروتين السكري IIbIIIa (مستقبلات الفيبرينوجين) والبروتين السكري Ib. ثم تتجمع محرضات تجمع الصفيحات في موضع الأذية الوعائية، وهي الثرومبين والكولاجين (بتركيز الكولاجين العالي) ومنتجات وسيطة منحلة تتحرر استجابة لتنشيط الصفيحات، وهي الترومبوكسان A2 والعامل المفعل للصفيحات و ADPوتجنيد مزيد من الصفائح الدموية لمواقع التنشيط؛ مما يوفر حلقة ذاتية التفعيل.

١- الأدوية المثبطة لنشاط الصفيحات الدموية (الأدوية المضادة للصفيحات)Drugs that inhibit platelet activity (antiplatelet drugs):

- الأسبرين: (حمض الصفصاف (acetylsalicylic acid يثبط إنزيم سيكلو- أوكسي أوكسيجيناز (COX)، وهو اإنزيم المسؤول عن الخطوة الأولى في تكوين البروستاغلاندين، وتحويل حمض الأراشيدونيك إلى البروستاغلاندين . وهذا التثبيط غير عكوس، والصفيحات لا يمكنها تشكيل كمية جديدة من الإنزيم، لذلك يتم يُفقد نشاط COX طوال عمر الصفائح الدموية (٨-١٠ أيام).

يمنع الأسبرين تشكيل كل من الثرومبوكسان A2 ((TXA والبروستاسيكلين (PGI2)، ويمكن فصل هذين التأثيرين وفي الوقت نفسه الوصول إلى تأثير الأسبرين المضاد للتخثر من طريق استخدام جرعة منخفضة من الأسبرين. عموماً فإن ٧٥-١٠٠ ملغ/ يوم من طريق الفم سوف تلغي تشكيل TXA2 من دون إيقاف تكوين البروستاسيكلين؛ أي كميات أقل بكثير من ٢.٤غ/ يوم المستخدمة في تدبير الألم والالتهابات. ويمكن أن تعطي المعايرة المخبرية لـ TXA2 أو وظيفة الصفائح الدموية المعتمدة على TXA2 تقييماً لمدى كفاية جرعة الأسبرين. ومن بين عدة أسباب لمقاومة الأسبرين ثمة أشكال متعددة وراثية لـ COX-1 وغيرها من الجينات المشاركة في التشكيل الحيوي للثرومبوكسان.

يمكن أن تحدث بعض التأثيرات الجانبية للأسبرين بجرعته المنخفضة، وأهمها النزف من القرحة الهضمية لدى الأشخاص الذين تزيد أعمارهم على ٦٠ عاماً بسبب الأسبرين بجرعات منخفضة وقائية.

- الديبيريدامولDipyridamole : يثبط تثبيطاً عكوساً الفسفودي أستراز الصفيحي؛ ومن ثم يزداد تركيز AMP الحلقي، وينخفض نشاط الصفيحات الدموية، ويثبط قدرة الصفيحات على إعادة امتصاص الأدينوزين؛ مما يسبب زيادة تركيزه خارج الخلايا. ويرتبط الديبيريدامول على نطاق واسع ببروتينات البلازما، و ١٢ساعة.

- غلوبيدوغريلClopidogrel : هو مشتق يمنع تجمع الصفيحات المعتمد على ADP من طريق الارتباط التساهمي بـ .ADP P٢Y١٢. يبلغ ½t من الدواء الأساسي ٤٠ ساعة، ويتحول إلى شكله الفعال بعد الاستقلاب ضمن الكبد. ويقلل هذا المشتق من خطر النتيجة مجتمعةً من السكتة الدماغية، واحتشاء عضلة القلب (MI) أو موت الأوعية الدموية في المرضى الذين يعانون السكتة الدماغية بسبب الانصمام الخثاري. كما أنه ينقص نسبة الوفيات الناجمة عن انسداد الأوعية واحتشاء العضلة القلبية MI في المرضى المصابين بالذبحة الصدرية غير المستقرة، ويقلل من الانسداد الحاد لدى مرضى المجازات Bypass الإكليلية، ويحسن مسافة المشي، ويقلل من المضاعفات الوعائية بحالة إصابة الأوعية المحيطية. يفيد في الوقاية من السكتة الدماغية في حال عدم تحمل الأسبرين. الجرعة الأولية هي ٣٠٠ ملغ، ثم يتبعها جرعة يومية من ٧٥ ملغ.

- براسوغريلPrasugrel : هو مشتق شبيه كلوبيدوغريل يمنع تجمع الصفيحات الدموية الناجم عن ADP بسرعة أكبر وأكثر اتساقاً وعلى نحو أكثر من الجرعة العلاجية للكوبيدوغريل. تؤدي جرعة التحميل البالغة ٦٠ ملغ إلى تثبيط تجمع الصفيحات بنسبة ٥٠٪ على الأقل لمدة ساعة واحدة لدى ٩٠٪ من المرضى. الجرعة اليومية اللاحقة هي ١٠ ملغ.

- تيكاغريلورTicagrelor : مركّب فموي أيضاً يثبط تجمع الصفيحات المعتمد على مستقبلات الـADP، يُستخدم للوقاية من احتشاء العضلة القلبية لدى مرضى المتلازمة الإكليلية، وعادة يُشرك مع الأسبرين.

- إيبوبروستينول Epoprostenol (Prostacyclin): موسع أوعية شديد قد يُعطى مضاداً للتخثر في أثناء التحال الدموي، مع الهيبارين أو من دونه، يُعطى بالوريد أو تحت الجلد، () ٣ دقائق).

٢- مناهضات البروتين السكري (GP) Glycoprotein (GP)IIb-IIIa antagonists :

معقد الـ IIb-IIIa الصفيحي هو البروتين الأساسي في مجموعة البروتينات السكرية الموجودة على سطح الصفيحات، يقتصر وجوده على النواءات والصفيحات، ويتواسط وظيفة تجمع الصفيحات من طريق ربط البروتينات مثل الفيبرينوجين وعامل ويلبراند (vWF). والغياب الوراثي لمعقد GPIIb-IIIa (وهن صفيحات غلانزمان) ينتج منه صفيحات غير قادرة على التجمع استجابة للمحرضات الفيزيولوجية.

طُوِّرت مضادات GPIIb-IIIa عواملَ مضادة للصفيحات. فهي مثبطة للصفيحات تثبيطاً تاماً أكثر من الأسبرين أو كلوبيدوغريل. ويكون لمضادات GPIIb-IIIa أيضًا تأثير مضاد للتخثر بوساطة تقليل توفر غشاء الصفيحات الفوسفولبيدي الشاردي. ويعتمد تثبيط تجمع الصفيحات على الجرعة.

- الأبيكسيمابAbciximab : هي جزء من الأضداد البشرية وحيدة النسيلة يرتبط بالـ GPIIb-IIIa مع ألفة ارتباط عالية ومعدل تفكك بطيء. ويُعطَى في الوريد، يُطرح بسرعة من المصل (½t ٢٠ دقيقة). ويسبب الأبيكسيماب (٠.٢٥ ملغ/ كغ دفعة أولى فورية ثم ٠.١٢٥ ميكروغرام/ كغ/ دقيقة تسريباً لمدة ١٢ ساعة) تثبيطاً فورياً وشديداً لنشاط الصفيحات يدوم لمدة ١٢-٣٦ ساعة بعد انتهاء التسريب، ويُسبب تثبيط ٨٠٪ من المستقبلات. والأبيكسيماب فعال في متلازمات الشريان الإكليلي الحادة، ولكن خطورة النزف تحد من استعماله.

- إيبتيفيباتيدEptifibatide : هو مثبط تنافسي لمركب GPIIb-IIIa مع ألفة أقل ومعدل تفكك أعلى من الأبيكسيماب ونصف عمر ½t قصير في البلازما (٢– ساعة٢.٥). يعود تجمع الصفيحات إلى طبيعته بعد توقف الدواء بـ ٣٠ دقيقة إلى ٤ ساعات.

التأثيرات الجانبية: يُعدّ نقل الصفيحات بعد إيقاف الأبيكسيماب ضروريًا للشفاء أو لعلاج النزف المهدد للحياة. وقد يحدث نقص الصفيحات بعد بدء العلاج من ١ ساعة إلى أيام لدى ١٪ من المرضى، وهذا يستلزم تعداد الصفائح الدموية من ٢-٤ ساعات بعد البدء ثم يومياً، إذا كان النقص شديداً يجب إيقاف العلاج، وتُنقل صفيحات إذا لزم الأمر.

استعمال مضادات الصفيحات:

يحمي العلاج بمضادات الصفيحات المرضى المعرضين للخطر من السكتة الدماغية أو احتشاء عضلة القلب أو الموت. وفي الشهر الأول بعد احتشاء عضلة القلب الحاد يمنع الأسبرين الموت أو السكتة الدماغية أو نوبة قلبية أخرى في نحو ٤ من كل ١٠٠ مريض أيضاً، وأعطى استمرار العلاج من ١-٣ سنوات فائدة واضحة.

الأسبرين: هو الدواء المضاد للصفيحات الأكثر استعمالاً. والجرعة المثلى ليست مؤكدة، ولكن جرعة واحدة لا تزيد على ٣٢٥ ملغ/ يوم من الأسبرين مقبولة، وقد يكون ٧٥-١٠٠ ملغ/ يوم فعالاً؛ وهذا يُفضَّل عند وجود عدم تحمل معدي. الأسبرين وحده (غالباً) أو الأسبرين إضافة إلى ديبيريدامول يقلل تقليلاً كبيراً من خطر الانسداد إلى أن يُتخذ القرار حول الجراحة الإكليلية أو التوسيع الشرياني.

وقد يحتاج الكثير من المرضى الذين يتناولون الأسبرين لعلاج إصابة وعائية إلى مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، وعلى سبيل المثال لأمراض المفاصل. نظرًا لطريقة عملها الشائعة من طريق تثبيط تشكيل البروستاغلاندين؛ فإن هذا يثير مسألة أن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية قد تمنع وصول الأسبرين إلى المواقع النشطة على الصفيحات، مع فقدان الحماية القلبية. وتشير الدراسات إلى عدم وجود تداخل سلبي مع الإيبوبروفين، ولكن المشكلة ما تزال من دون حل، وفي الوقت نفسه يبدو من الحكمة تناول الأسبرين قبل ساعتين من تناول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، على سبيل المثال في وقت النوم.

الشكل (٣) الآليات المفعلة للصفيحات-أدينوزين ثنائي الفوسفات – السيكلوأوكسيجيناز- البروتين السكري-الترومبوكسان.

الملخص:

١- لا يحدث التخثر نتيجة لتسلسل خطي في أثناء تنشيط الإنزيمات؛ ولكن بوساطة شبكة من التفاعلات، مع تنظيم هذه التفاعلات وتعديلها في أثناء عملية توليد الثرومبين.

٢- الفيتامين ك ضروري في المرحلة النهائية من تشكيل عوامل التخثرII (البروثرومبين) والسابع VII والتاسعIX والعاشر X والبروتينات المضادة للتخثر Z,C,S.

٣- يُستخدم فيتامين K لعلاج النزيف أو احتمال حدوث النزف بسبب مضادات التخثر الناجم عن الكومارين أو الإندانديون أو المرض النزفي الذي يصيب حديثي الولادة؛ ونقص بروثرومبين الدم الناجم عن متلازمات سوء الامتصاص المعوي.

٤- يزيد الديسموبريسين تركيز عامل فون ويلبراند والعامل الثامن VIII في المصل، وينشط الصفيحات، وهو مفيد لعلاج مرضى الناعور A الخفيف ومرضى داء فون ويلبراند.

٥- التأثير السائد للأدوية المضادة للتخثر هو الحد من توليد الثرومبين، أو تحييد الثرومبين.

٦- يعمل الوارفرين وغيره من مضادات فيتامين K من طريق تقليل نشاط عوامل التخثر التي تعتمد على فيتامين K (انظر أعلاه)؛ وتحتاج إلى ٤ إلى ٥ أيام لإنتاج تأثير علاجي. الوارفرين هو أحد مضادات التخثر الفموية المختارة؛ لأنه فعال فعالية موثوقة ولديه أدنى معدل من الآثار الضارة.

٧- تأثير الفيتامين ك الفموي تأثير بطيء، ولكن يمكن عكس تأثير مضادات التخثر بركازة العامل II و VII و IX و XوفيتامينK .

٨- مثبطات الثرومبين المباشرة ومضادات Xa لها تأثير دوائي ديناميكي سريع بالتوازي مع ملفها الدوائي. ولا يمكن عكس تأثير مضاد التخثر ولكن ثمة حالياً دواء يعاكس تأثير الدابيغاتران.

٩- تُستخدم الأدوية المضادة للتخثر من طريق الفم لمنع الخثار الوريدي والانسداد الرئوي وعلاجهما، ومنع الجلطات الدموية الشريانية في المرضى الذين يعانون الرجفان الأذيني أو أمراض القلب؛ ومن ذلك صمامات القلب الميكانيكية.

١٠- يعتمد الهيبارين في تأثيره المضاد للتخثر على وجود مضاد الثرومبين في بلازما، وهو مثبط طبيعي لبروتياز التخثر المنشط والذي يشمل الثرومبين والعامل Xa والعامل IXa.

١١- يمكن علاج المرضى الذين يعانون من الجلطات الدموية الوريدية الحادة بأمان وفعالية مع الهيبارين منخفض الوزن الجزيئي كمرضى خارجيين.

١٢- LMWHsمثبطات الثرومبين ومثبطات العامل العاشرXa المباشرة هي الأدوية المفضلة للوقاية من العمليات المحيطة بالجراحة، وهي فعالة على الأقل مثل الهيبارين القياسي للذبحة الصدرية غير المستقرة.

١٣- تؤدي الأدوية الحالّة للفيبرين إلى إذابة الخثرة الحادة في الشرايين الإكليلية المسدودة؛ ومن ثم استعادة تدفق الدم إلى عضلة القلب الإقفارية وتحسين الإنذار. والنتائج أفضل في الخثرات الحادة.

حل الخثرات فعال أيضاً في الصمة الرئوية الكبيرة مع تحسين الناحية القلبية.

١٤- الأسبرين يعمل على أستلة سيكلو- أوكسي جيناز (COX) ؛ من ثم يثبطه، وهو اإنزيم المسؤول عن الخطوة الأولى في تكوين البروستاغلاندين، وفي جرعة منخفضة يقلل نشاط الصفيحات الدموية من طريق منع تكوين ثرومبوكسان.

١٥- كلوبيدوغريل يمنع تجمع الصفيحات الدموية المعتمدة علىADP ، ويقلل من خطر السكتة الدماغية واحتشاء عضلة القلب أو الوفاة بسبب آفة وعائية.

١٦- تقوم مضادات GPIIb-IIIa بحظر المسار المشترك النهائي لتراكم الصفيحات الدموية (ربط الفيبرينوجين أو vWF بمركّبGPIIb - IIIa ) وهي مثبطات أكثر اكتمالاً للصفيحات أكثر من الأسبرين أو كلوبيدوغريل.

١٧- العلاج المضاد للصفيحات يحمي المرضى المعرضين للخطر من السكتة الدماغية أو احتشاء عضلة القلب أو الموت.

رندة عوامة

 

التصنيف :
المجلد: المجلد التاسع عشر
رقم الصفحة ضمن المجلد :
مشاركة :

اترك تعليقك



آخر أخبار الهيئة :

البحوث الأكثر قراءة

هل تعلم ؟؟

عدد الزوار حاليا : 41
الكل : 13830692
اليوم : 1068