البيليروبين

بحث متقدم

أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص ض ط ظ ع غ ف ق ك ل م ن هـ و ي

البيليروبين

بيليروبين

Billirubin -

البيليروبين

رويدة أبو سمرة

تَشَكُّل البيليروبين

التأثيرات المرضية للبيليروبين

البيليروبين bilirubin مادة كيميائية توجد في الصفراء bile، تُلَوِّن عصارتَها بلون برتقالي، وهي المسؤولة أيضاً عن تلون الكَدَمات والبول باللون الأصفر، والبراز باللون البني، وكذلك عن اللون الأصفر الذي يرافق مرض اليرقان. وتتألف من سلسلة مفتوحة من أربع حلقات من البيرول (الشكل 1). تصنع نتيجة أكسدة البورفيرين الموجود في الهيم heme.

الشكل (1) الصيغة الكيميائية للبيليروبين

يكون الهيم عادة مرتبطاً بالبروتينات مشكِّلاً ما يسمى الهيموبروتينات hemoproteins، التي من أهمها خضاب الدم (الهيموغلوبين hemoglobin) في الكريات الحمر، والميوغلوبين myoglobin الموجود في العضلات، والسيتوكرومات cytochromes المختلفة مثل السيتوكروم 450 المهم في إزالة سُمِّيَة المواد غير الذوَّابة في الماء، وأُكسيداز السيتوكرومات الأخرى المهمة في السلسلة التنفسية التي لها علاقة بالفسفرة التأكسدية oxidative phosphorylation، وإنزيمات الكاتالاز catalase والبيروكسيداز peroxidase الموجودة في البيروكسيزومات، وبيرولاز التربتوفان المسؤول عن أكسدة التربتوفان.

تَشَكُّل البيليروبين

ينتج البيليروبين من تقويض الهيم الموجود في خضاب الدم، الأمر الذي يتم من قِبَل الخلايا الشبكية البطانية reticuloendothelial cells في الكبد والطحال ونقي العظام bone marrow، فيتفكك إلى بروتين الغلوبين والهيم، وكذلك الأمر في بقية الهيموبروتينات. ثم يُقَوَّض الغلوبين إلى مُكَوِّناتِه (الحموض الأمينية) وإلى الحديد ليُعاد استخدامهما ثانية (الشكل 2).

الشكل (2) خطوات تشكل البيليروبين ضمن جملة الهيم أكسيجيناز المكروزومية.

يتم تقويض الهيم على مراحل، هي:

1- تَشَكُّل البيليفيردين biliverdin ومن ثَم البيليروبين: وذلك من الهيم القادم من مختلف الهيموبروتينات في العضيات الخلويّة في الجسم من خلال جملة إنزيمية معقدة تدعى أُكسيجيناز الهيم heme oxygenase. وفي الوقت الذي يصل فيه الهيم إلى الجملة الإنزيمية السّابقة تتم أكسدة الحديد إلى الشكل الحديدي Fe+3، ويتشكل الهيمين hemin، الذي يُرجَع إلى الهيم بوساطة نيكوتيناميد آدينين فسفات ثنائي النوكليوتيد Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate (NADPH). وبمساعدة المزيد من NADPH تتم إضافة الأكسجين إلى الجسور بين حلقتي البيرول الأولى والثانية من البورفيرين، ثم تتم أكسدة الحديد من جديد ليتحول إلى الشكل الحديدي. بعد ذلك يتحرر إيون الحديدي من الحلقة المفتوحة بإضافة المزيد من الأكسجين فيتم إنتاج ثنائي أكسيد الكربون وإطلاق كمية مكافئة من البيليفيردين الذي ينتج من انفتاح الحلقة رباعية البيرول. وعند الثدييات يقوم إنزيم يدعى مُختَزِل البيليفيردين (ريدوكتاز البيليفيردين) biliverdin reductase بإرجاع الجسر بين حلقتي البيرول الثالثة والرابعة إلى مجموعة ميتيلينية، ليتشكل الصباغ الأصفر المعروف بالبيليروبين.

يتم إنتاج نحو 250-350 ملغ من البيليروبين في جسم الإنسان البالغ يومياً. ويمكن رصد تَحَوُّل الهيم إلى بيليروبين في الجسم الحي in vivo (من قبل خلايا البطانة الشبكية) بتحوّل اللون البنفسجي للهيم في الكَدَمات الدموية ببطء - كما ذُكِر سابقاً - إلى اللون الأصفر المميز لصباغ البيليروبين.

يُنقَل البيليروبين المتشكل في النسج المحيطية إلى الكبد بارتباطه بألبومين البلازما، حيث تحدث العمليات الاستقلابية التالية للبيليروبين في الكبد، التي يمكن تقسيمها إلى ثلاث عمليات رئيسية، هي:

2- التقاط (قبط uptake) الكبد للبيليروبين: لاينحل البيليروبين بسهولة في الوسط المائي، لكن تزداد انحلاليته في البلازما لدى ارتباطه غير التكافؤي بالألبومين، حيث تملك كل جزيئة ألبومين مَوْقِعَين لربط الألبومين: أحدهما عالي الإلفةhigh affinity له، والآخر قليل الإلفة له. وعندما تزداد كمية البيليروبين في البلازما يرتبط البيليروبين الزائد بالألبومين بروابط ضعيفة بالموقع المنخفض الإلفة؛ لذلك فإن هذا البيليروبين يستطيع الانفكاك عن الألبومين بسهولة والانتشار إلى الأنسجة.

تُنافس العديد من المركبات -ومنها المضادات الحيويّة وغيرها من الأدوية- البيليروبين على الارتباط بالموقع العالي الإلفة من الألبومين؛ لذلك فإن هذه المركبات قد تفصل البيليروبين عن الألبومين، ممايؤدي إلى ظهور تأثيرات سريرية واضحة. ويكون الحر من البيليروبين اللامباشر قابلاً لعبور الحاجز الدماغي الدموي والوصول إلى الدماغ وأذيته، إلا أنه لا يُطرَح في البول.

يقوم الكبد بالتقاط (قبط) البيليروبين من الدم (تاركاً الألبومين). وبمجرد دخول البيليروبين إلى خلايا الكبد يرتبط ببروتينات داخل خلوية محدّدة، وهكذا تحافظ الخلايا على قابلية انحلاله لحين اقترانه، كما تساعد على منعه من العودة إلى الدم، ولا يحتاج هذا النقل إلى طاقة.

3- اقتران البيليروبين بالحمض الغلوكوروني: يتصف البيليروبين بأنه مركب غير قطبي، وإذا لم يتم تحويله إلى شكل منحل في الماء فقد يبقى في الخلايا مرتبطاً بمُكَوِّناتها (الدسم مثلاً). وهنا يتجلى دور الخلايا الكبدية التي تقوم بتحويله إلى شكل قطبي بإضافة جزيئة من حمض الغلوكوروني glucuronic acid إليه ليتشكل البيليروبين أحادي الغلوكورونات تقوم بطرحه في الصفراء. تسمى هذه العملية بالضم أو الاقتران conjugation (الشكل 3). ويمكن أن تحدث بإضافة جزيئات قطبية أخرى مثل السلفات.

الشكل (3) تشكل البيليروبين المقترن (ثنائي غلوكورونات البيليروبين)

يتحفّز تفاعل الضم بإنزيم الغلوكورونوزيل ترانسفيراز glucuronosyltransferase الذي يوجد على نحو رئيسي في الشبكة البلازمية الداخلية endoplasmic reticulum، ويَستخدِم هذا الإنزيم مركب الحمض الغلوكوروني -UDP (UDP-glucuronic acid) بوصفه معطياً للغلوكورونوزيل الذي يتحد مع البيليروبين ليشكل البيليروبين -UGT (bilirubin-UGT). يتشكل البيليروبين أحادي الغلوكورونيد (مُرَكَّب وسطي)، ومن ثَم يتم تحويله إلى البيليروبين ثنائي الغلوكورونيد bilirubin diglucuronide (الشكل 4) حيث يتم طرح معظم البيليروبين في الصفراء لدى الثدييات على هذا الشكل.

الشكل (4) البيليروبين ثنائي الغلوكورونيد.

4- طـرح البيليروبين فـي الصـفراء: يتم طـرح البيليروبين في الصفراء بآلية النقل الفعال active transport mechanism التي يمكن أن تحدد معدل كامل عملية استقلاب البيليروبين (الشكل 5).

الشكل (5) ملخص آلية تشكل البيليروبين وطرحه إلى الأمعاء.

5- تشكل اليوروبيلينات في الأمعاء: يتحول البيليروبين المقترن إلى بيليروبين بولي (يوروبيلينوجين) urobilinogen مع وصوله إلى نهاية اللفائفي والأمعاء الغليظة، وذلك بنزع زمر الغلوكورونيد بإنزيمات بكترية معينة، هي الغلوكورونيدازات glucuronidases، ومن ثَم يُرجَع بوساطة الفلورا البرازية fecal flora إلى مجموعة من المركبات رباعية البيرول عديمة اللون تدعى اليوروبيلينوجينات ستطرح مع البراز.

يُعاد امتصاص جزء صغير (10% فقط) من اليوروبيلينوجينات في نهاية اللفائفي وفي الأمعاء الغليظة، ليعاد طرحها بالكبد عن طريق الدوران البابي (ويعرَف هذا بدورة اليوروبيلينوجينات داخل الكبدية enterohepatic urobilinogen cycle)، ومن ثمّ ينتقل إلى الدوران الجهازي ليتم طرحه عن طريق الكلية في البول (الشكل 6).

الشكل (6) دورة اليوروبيلينوجين داخل الكبدية.

التأثيرات المرضية للبيليروبين:

المجال المرجعي لبيليروبين المصل الكلي هو 2.0-2.1 ملغ/دل. أما البول السوي فإنه لايحتوي على البيليروبين بنوعيه، وإنما يحتوي على مابين 0-4 ملغ/24 ساعة من مولد اليوروبيلين، ويحتوي البراز على 40-280 ملغ/ 24 ساعة. ويُصاب الإنسان بما يعرف بفرط بيليروبين الدم hyperbilirubinemia عندما يتجاوز مستوى البيليروبين في دمه 2.1 ملغ/دل.

هناك عدة آليات لحدوث فرط بيليروبين الدم (الشكل 7):

1- إنتاج كميات كبيرة من البيليروبين تفوق قدرة الكبد على طرحها.

2- إخفاق الكبد المصابة في طرح البيليروبين المُنتَج بكميات طبيعيّة.

3- انسداد قنوات الإطراح الصّفراوية الذي يمنع طرح البيليروبين.

الشكل (7) مراحل تشكل البيليروبين، مع بعض الاضطرابات الحاصلة بكل مرحلة.

في هذه الحالات يتراكم البيليروبين في الدم، وعندما يصل تركيزه إلى مايقارب 2- 2.5 ملغ/دل فإنه يبدأ بالارتشاح تحت الجلد والأغشية المخاطية والصلبة في العين ليعطي اللون الأصفر لها، وهذا ما يدعى باليرقان jaundice أو icterus (الشكل 8).

الشكل (8) اصفرار بياض العين يظهر إصابة باليرقان.

أما إذا كانت كمية البيليروبين الكلي 2-2.1 ملغ/دل فتسمى الحالة يرقاناً كامناً latent. وغالباً ما يكون اليرقان عَرَضاً يدل على اعتلال أكثر خطورة.

يمكن تقسيم أسباب فرط بيليروبين الدم (وبالتالي اليرقان) إلى أسباب قبل كبدية وكبدية وبعد كبدية، ويتم تصنيفها في ثلاثة أشكال:

أ- فرط بيليروبين الدم الانحلالي أو اليرقان الانحلالي hemolytic hyperbilirubinemia jaundice: وسببه فرط إنتاج البيليروبين غير المقترن بسبب حدوث انحلال دموي كبير، وبالتالي إنتاج كميات كبيرة من البيليروبين أكثر من قدرة الكبد على طرحها (الشكل 9-أ).

ب - اليرقان الكبدي الخلوي hepatocellular jaundice.

ج - فرط بيليروبين الدم الانسـدادي أو اليـرقان الانسدادي obstructive jaundice cholestatic or: وسببه عودة البيليروبين إلى الدم بسبب وجود انسداد في القنوات الصفراوية (يكون مقترناً).

الشكل (9) مقارنة بين اليرقان الانحلالي ويرقان حديثي الولادة.

هناك حالة خاصة هي اليرقان الغريزي أو الفيزيولوجي عند المولودين حديثاً new born jaundice: (الشكل 9-ب) حيث يبدأ الوليد بتكسير الكريات الحمر الوالدية (من الأم) فيزداد تشكيل البيليروبين، ولكن النظام الكبدي المشرف على اقترانه يكون غير ناضج على نحو كافٍ بسبب ضعف نشاط إنزيم الغلوكورونيل ترانسفيراز (الذي يكتمل نشاطه بعد أسبوعين من الولادة)؛ مما يؤدي إلى زيادة البيليروبين غير المقترن في دم الأطفال بعد الولادة (خاصة الخُدَّج premature) وحدوث اليرقان. تبدأ هذه الحالة عادة في اليوم 2 - 3 من العمر وتختفي خلال 7 - 10 أيام (بعد نضوج النظام الكبدي). وعندما يصل تركيز البيليروبين إلى الحد الذي تتوقف عنده قدرة الألبومين على ربطه (أكثر من 15-18 ملغ/دل) يحدث اعتلال الدماغ السُمِّي بفرط بيليروبين الدم، الذي يمكن أن يسبب التخلف العقلي والأذية الدماغية. ويعالَج هذا اليرقان عادة باستخدام الضوء الأزرق أو الأشعة فوق البنفسجية الذي يُحَوِّل البيليروبين إلى شكل قطبي (مماكِب منحل في الماء). يمكن أن تُطرَح هذه المماكبِات الضوئية في الصفراء من دون الاقتران بالحمض الغلوكوروني.

مراجع الاستزادة:

- بيتر كامبل، الكيمياء الحيوية المصورة، ترجمة رويدة أبو سمرة ونزار شفيق حمود، المركز العربي للتعريب والترجمة والتأليف والنشر، دمشق 1996.

- ريتشارد هارفي، و باميلا شامب، مراجعة الكيمياء الحيوية المصورة، ترجمة وإعداد سمير الدالاتي، دار اللآلئ، دمشق.

- جون. بيلي، الكيمياء الحيوية المتكاملة، ترجمة سحر الفاهوم وغادة الأخرس، مراجعة محي الدين جمعة، سلسلة الكتاب الطبي الجامعي، المركز العربي للتعريب والترجمة والنشر، دمشق 2000.

-T. Mckee, J. R. Mckee, Biochemistry: The Molecular Basis of Life. McGraw-Hill, 2003.

- R. K. Murray, D. A. Bender, K. M. Botham, P. J. Kennelly, V. W. Rodwell, P.A. Weil, Harper&https://www.arab-ency.com.sy/tech/details/821/6#39;s Illustrated Biochemistry, McGraw- Hill, 2009.

- J. F. Novotny, F. Sedlacek, Bilirubin: Chemistry, Regulation and Disorder, Nova Biomedical; 2012.

- E. Sticova, Bilirubin secretory pathway and its disorders, LAP LAMBERT Academic Publishing 2015.