ادويه ارتفاع ضغط شرياني وامراض قلب

-

أدوية ارتفاع الضغط الشرياني وأمراض القلب

كيف تعمل أدوية ارتفاع الضغط الشرياني:

الأدوية المستخدمة في علاج ارتفاع الضغط الشرياني وخناق الصدر

الأدوية الحاصرة للمستقبلات الأدرينية

الحراك الدوائي

يكتسب ارتفاع الضغط الشرياني والأمراض القلبية الإكليلية أهمية كبيرة لانتشارهما الكبير في كل بلدان العالم، ففي الولايات المتحدة واحد من أصل كل خمسة من المواطنين الأمريكان مصاب بارتفاع الضغط الشرياني الذي تظهر تأثيراته السيئة فوق سن الخمسين. أما الداء الإكليلي فهو السبب لثلث الوفيات عند الذكور وخمسها عند النساء في المملكة المتحدة.

ولتدبير هذه الأمراض لا بدّ من ذكر بعض التفاصيل السريرية والدوائية، وستُذكَر الخطوط العريضة لعمل هذه الأدوية والمجموعات التي يتبع لها كل دواء.

لقد تحسنت المعارف حول آليات استرخاء القلب وكيفية انتقاء العلاج ومراقبته ومدى تأثير ذلك على المراضة والوفيات. وتُعدّ اللانظميات البطينية هي الخطر المهدد لمرضى استرخاء القلب، ومزيل الرجفان DIC أكثر فائدة من الأدوية في علاجها.

كيف تعمل أدوية ارتفاع الضغط الشرياني:

تبعاً للعلاقة التالية: (الضغط الشرياني = نتاج القلب X المقاومة الوعائية المحيطية) تعمل الأدوية الخافضة للضغط وفق ما يلي:

• توسيع الشرينات (وهي الأوعية المقاومة): إما مباشرة عن طريق إرخاء العضلات الملس الوعائية؛ وإما على نحو غير مباشر بوساطة تحريض إنتاج أكسيد النتريت NO ؛ وإما بوساطة إحصار (النورابينفرين / النورأدرنالين) أو الأنجيوتنسين.

• توسيع الأوردة (أوعية الاستيعاب Capacitance vessels)؛ مما ينقص العود الوريدي إلى القلب وما ينجم عنه من نقص نتاج القلب؛ ولا سيما عند الوقوف.

• إنقاص قلوصية العضلة القلبية وسرعة القلب.

• إنضاب الصوديوم من البدن؛ فينتج نقص عابر في حجم البلازما ونقص الاستجابة (النورابينفرين / النورأدرنالين).

كيف تعمل أدوية خناق الصدر:

ينجم خناق الصدر عن خلل بين الوارد والمتطلب من الأكسجين اللازم لعمل العضلة القلبية، وعليه فأدوية خناق الصدر تزيد الوارد من الأكسجين والمواد المغذية؛ أو تنقص حاجة العضلة القلبية إليها؛ أو كليهما معاً.

تُمدّ العضلة القلبية بالأكسجين من خلال:

• توسيع الشرايين الإكليلية.

• إبطاء القلب (يزداد جريان الدم الإكليلي في أثناء فترة الانبساط diastole من الدورة القلبية والتي تتطاول عند إبطاء القلب).

ويمكن إنقاص حاجة العضلة القلبية إلى الأكسجين بوساطة:

• إنقاص الحمل البعدي afterload بإنقاص المقاومة الوعائية المحيطية؛ وهذا من ثمّ ينقص الجهد الذي تقوم به العضلة القلبية لإرواء الأنسجة.

• إنقاص الحمل القبلي preload بانقاص ضغط الامتلاء الوريدي Venous filling pressure وفقاً لقانون فرانك ستارلينغ الذي يربط بين الحمل القلبي وبين مدى تمدد الليف العضلي القلبي وكمية الأكسجين اللازمة.

• إبطاء سرعة القلب.

أولاً- الأدوية المستخدمة في علاج ارتفاع الضغط الشرياني وخناق الصدر:

تندرج هذه الأدوية ضمن مجموعتين، هما حاصرات الودي وحاصرات قنوات الكلسيوم. وكثير من هذه الأدوية تستخدم في علاج استرخاء القلب.

١- المدرات: تفيد المدرات عموماً والتيازيدية على وجه الخصوص في خفض الضغط الشرياني؛ فهي تعمل في البدء على إنقاص صوديوم الدم مع نقص حجم الدم وحجم السائل خارج الخلوي في الوقت نفسه. وقد يصل معدل ما تنقصه من الصوديوم نحو ١٠٪ من مجمل صوديوم البدن، لكن هذا التأثير لا يستمر إلا لفترة محدودة في بدء العلاج، وبعدها يستمر انخفاض الضغط بالمدرات بإنقاص فعالية (النورابينفرين/ نورأدرنالين) المقبضة للأوعية، وذلك بسبب نضوب الصوديوم.

ومن المعلوم أن المدرات التيازيدية أقوى فعالية في خفض الضغط الشرياني من مدرات العروة على الرغم من تناقص فقد الملح، ويعود استمرار قدرة المدرات التيازيدية في خفض الضغط إلى تأثيرها في بعض البوابات الشاردية (غير المحدد) في جدر العضلات الملس الوعائية. علماً أن التأثير الأعظمي للمدرات التيازيدية يحتاج إلى أسابيع حتى يظهر. وهذا يستدعي تأجيل إضافة أي علاج آخر خافض للضغط حتى يُحصل على هذا التأثير الأعظمي.

وإن أكثر الأدوية فعالية في خفض الضغط الشرياني هي التي يشرك فيها هيدروكلورتيازيد (٥,١٢ – ٢٥ مغ) مع أميلوريد Amiloride (٥-١٠ مغ).

بينت عدة دراسات أن للمدرات دوراً واقياً من المضاعفات الكبرى لارتفاع الضغط مثل النشبة الدماغية Stroke واحتشاء العضلة القلبيةMI ، واستخدام المدرات التيازيدية لفترة طويلة ينقص من حدوث كسور الورك hip fracturesعند المسنين لإنقاصها طرح الكلسيوم في البول، وله فائدة مماثلة عند النساء المصابات بترقق العظام بعد سن الضهي postmenopausal osteoporosis.

٢- موسعات الأوعيةVasodilators :

أ- النترات العضوية Organic Nitrates: يؤدي فصل الآزوت De-nitrationعن مستحضرات النترات العضوية ضمن الخلية العضلية الملساء smooth muscle cellإلى تحرير أكسيد النتريتNitric Oxide (NO) ، وهو الموسع الوعائي الفيزيولوجي الرئيس الذي ينتج من خلايا بطانة الأوعيةendothelial cells في الأحوال السوية. تعمل الموسعات النترية Nitrodilators (وهو التعبير العام للأدوية التي تحرر NO أو تشبهه في عملها) على تفعيل إنزيم غوانيلات الحلقية guanylate cyclase في الخلايا العضلية الملساء الوعائية؛ مما يؤدي في نهاية الأمر إلى منع دخول الكلس إلى داخل الخلايا، فينقص تركيز الكلسيوم المخزون محدثاً تراخيrelaxation الليف العضلي الأملس الوعائي. والنتيجة حدوث توسع معمم في الوريدات venules، وهي الأوعية الاستيعابيةcapacitance vessels وعلى نحو أقل توسع في الشريناتarterioles ، وهي الأوعية المقاومة resistance vessels؛ مما يسبب انخفاض ضغط الدم الذي يحدث عند الوقوف في البدء. وتتوسع الشرايين الإكليلية الكبرى، وقد يحدث بفعل بعض موسعات الأوعية سرقة الدم steal من الشرايين المريضة المصابة بالتصلب العصيدي وتوجهها نحو الشرايين السوية.

إن التوسع الوريدي ينقص من العود الوريدي إلى القلب؛ ومن ثمّ ينقص حجم الامتلاء في البطين الأيسر، فينقص نتاج الضربة الواحد؛ لكن مع الحفاظ على نتاج قلب سوي بوساطة منعكس مسرع لضربات القلب؛ ذلك المنعكس الناجم عن هبوط الضغط.

الحراك الدوائي pharmacokinetics: تمتص النترات عموماً وجيداً من خلال الجلد والأغشية المخاطية الفموية وجدار الأنبوب الهضمي. وامتصاص النترات عبر جدار الأنبوب الهضمي يخضعها لما يعرف باستقلاب العبور الأولfirst-pass metabolism في الكبد (إزالة فعالية الدواء)، لذا يُحتاج إلى جرعة أكبر عند استخدام النترات بوساطة البلع؛ مقارنة بالامتصاص الفموي لمركّبات النتروغليسرين. ويختلف العمر النصفي لمركّبات النترات العضوية، فهو قصير في النتروغليسرين (GTN) ٤-١ دقائق.

إن القدرة على فصل الآزوت de-nitration - والذي ذُكِر سابقاً- محددة وراثياً بوساطة استجابة الإنزيم النازع للهدروجين في المتقدرات (mitochondrial alcohol dehydrogenase ALDH2)، وهذا الإنزيم له أنماط متعددة، فالأشخاص الحاملون للنمط (E504K)لديهم نقص في فعالية النتروغليسرين الفموي (تحت اللسان).

التحمل Tolerance: يسبب الاستخدام الثابت والمستمر للنترات ظاهرة التحملبسبب زيادة التخرب الكبديللدواء، وهذا الأمر ليس بذي بال في النتروغليسرين الفموي بسبب عمره النصفي القصير؛ لكن يُعدّ معضلة في النترات المديدة (ذات العمر النصفي الطويل أو البطيئة التحرر)، لذا لا بد من خفض التركيز الدوائي في البلازما لمدة ٤-٨ ساعات من خلال إيقاف استخدام العلاج ليلاً مثلاً أو نزع اللصاقات الجلدية للنتروغليسرين لعدة ساعات. ومن المعروف عند بعض الأشخاص المستخدمين أو المتعرضين لمركّبات النترات العضوية أنهم يصابون بصداع يبدأ بسرعة، ويتراجع خلال ساعات، ومع استمرار التعرض للنترات يتحسن تحمل هذا الصداع، لكن مع التوقف عن التعرض خلال العطلة الأسبوعية تزول ظاهرة التحمل ليعود إلى الشعور بالصداع عند العودة إلى العمل أو عند استئناف العلاج من جديد.

الاستطبابات: تستخدم النترات على نحو رئيس لتحسين خناق الصدرangina ، وتستخدم أحياناً لعلاج استرخاء البطين الأيسر. وقد يحدث هبوط شديد في الضغط الشرياني، وهذا يسبب نقصاً في الجريان الإكليلي إضافة إلى نقص الإرواء الدماغي (وما يسببه للمريض من دوخة أو دوام)؛ ولا سيما عند إعطاء جرعات مفرطة فجأة. ويجب إعلام مريض خناق الصدر عن الأعراض التي تسببها الجرعة الزائدة من النترات (مثل خفقان ودوخة وتشوش رؤية وصداع وتوهج يتبعه شحوب) وكيفية تدبير ذلك.

وعادة ما يتطور انسداد الشريان الإكليلي بالخثرة تدريجياً خلال ساعات، ويرافق ذلك تشنج وعائي في بقية الشجرة الإكليلية؛ لذا يستطب استخدام مركّبات إيزوسوربيد داي نتراتIsosorbide dinitrate (Isoket) على شكل تسريب وريدي مستمر وبجرعة توافق شدة الألم، وهو علاج فعّال مسكن لألم خناق الصدر غير المستقر unstable angina.

تحسن الألم الناجم عن تقلص العضلات الملس (الألم القولنجيColic ) تحسناً عابراً عند استخدام النتروغليسرين ( كما هو الحال في تشنج المريء)، لا يعني بالضرورة أن الألم الصدري سببه خناق الصدر. وتُعدّ النترات مضاد استطباب لعلاج خناق الصدر الناجم عن فقر الدم.

الـتأثيرات الضارة Adverse effects: يُعدّ الوهط الدوراني الناجم عن هبوط الضغط بسبب الجرعة المرتفعة من النترات من التأثيرات الجانبية الشائعة، ويُوصى المريض في مثل هذه الأحوال بالاستلقاء على الظهر ورفع الساقين إلى مستوى أعلى من الرأسأو بصق ما بقي من المضغوطة في الفم أو بلعها.

التداخلات (التآثرات) الدوائية Interaction من الملاحظات المهمة حول استخدام النترات أو موسعات الأوعية التي يتوسط عملها أكسيد النتريك دورها في تفاقم التوسع الوعائي للأدوية المثبطة لإنزيم الفوسفوداي استيراز PDE inhibitors مثل سيلدينافيل Sildenafil (Viagra) والتادالافيل Tadalafil (Cialis). أما مركّبات ميثيل كزانتين methylxanthine المثبطة لخميرة PDE مثل الثيوفلّين؛ فلا تسبب أعراضاً مماثلة لكونها مثبطاً ضعيفاً لإنزيم (PDE-5) حتى لو استخدمت بالجرعة الفعالة لمعالجة الربو.

سُجِّلت حوادث من الموت في أثناء الجماعpericoital death عند من تناولوا السيلدينافيل مع النترات؛ مما سبب هبوط ضغط شديداً ومميتاً.

-غليسريل ترينترات (نتروغليسرين) (GTN) Glyceryl trinitrate:

هذا المركّب سائل زيتي مكتشف عام ١٨٧٩ ومعروف بالأسماء التالية (ترينترين، ونتروغليسرين، وشكله المختصر GTN). ولكي يصبح قابلاً للاستخدام الطبي يمزج بمواد خاملة inert substances، ويستحضر بشكل حبوب آمنة ومستقرة إلى حد ما. لكن بعد مضي ٨ أسابيع على تعرض هذه الحبوب للهواء أو الحرارة تفقد فعاليتها لتبخّر النتروغليسرين، ويجب عدم استخدامها.وينبه المريض على أن الحبوب الفعالة هي تلك التي تسبب شعوراً لاذعاً أو حارقاً تحت اللسان. والبديل لهذه الحبوب هو بخاخ النتروغليسرين الذي يستحضر بشكل سائل، ويحتفظ بفعاليته حتى ٣ سنوات.

النتروغليسرين هو الدواء المختار لعلاج نوبة خناق الصدر، وهو إما يمضغ ليذوب بسرعة في لعاب الفم؛ وإما يترك تحت اللسان حتى يمتص امتصاصاً مؤكداً. ولا بدّ من إمضاء الوقت الكافي عند شرح كيفية استخدام النتروغليسرين الفموي للمريض وتنبيهه على أن تأثيراته الجانبية المتوقعة من ثقل في الرأس أو صداع غير مؤذية. ويبدأ تأثير هذه الحبوب خلال دقيقتين، ويستمر لمدة ٣٠ دقيقة. وتتوفر الحبوب بجرعات مختلفة من ٣٠٠ مكغ و٥٠٠ مكغ و٦٠٠ مكغ، يمكن للمريض أن يستخدم حتى (٦ مغ / يومياً). لكن المرضى الذين يحتاجون إلى حبتين أو أكثر أسبوعياً لا بد من إضافة مستحضرات النترات المديدة للوصفة المستخدمة. وتستخدم حبوب النتروغليسرين الفموية مباشرة عند الشعور بخناق الصدر أو مباشرة قبل القيام بالجهد الذي يتوقع المريض أنه سيسبب له خناق صدر. وهناك حبوب فموية من النتروغليسرين مستمرة التحرر (Suscard) من عيار ١-٥ مغ، امتصاصها المعوي جيد، لكن تستقلب بسرعة في المرور الأول الكبدي؛ مما يجعل الطريق الفموي أقل فائدة، عندها يُستخدَم بخاخ النتروغليسرين الذي يقدم جرعة معايرة مع كل بخة.

للوقاية يمكن استخدام النتروغليسرين فموياً (مص أو بلع) أو مديد التحرر أو بشكل لصاقات جلدية أو مرهم للمرضى الذين يشكون خناق صدر ليليّاً nocturnal angina.

لفتح مدخل وريدي يمكن استخدام مرهم النتروغليسرين للمساعدة على إظهار الوريد في الحالات الصعبة. كما أن وضع لصاقة نتروغليسرين عند التسريب الوريدي ناحية المدخل الوريدي يمنع تسرب الدواء خارج الوريد، ويمنع حدوث التهاب الوريد، ويطيل عمر المدخل الوريدي.

- إيزوسوربيد داي نترات Isosorbide dinitrate (Cedocard) (عمره النصفي ٢٠ دقيقة) يستخدم للوقاية من خناق الصدر؛ وفي استرخاء القلب الاحتقاني (بشكل حبوب تحت اللسان أو بلعاً)، وهناك مستحضرات للتسريب الوريدي (٥٠٠ مكغ/مل) Isoketيمكن استخدامها في استرخاء القلب الأيسر وخناق الصدر غير المستقر.

- إيزوسوربيد مونو نترات Isosorbide mononitrate (Elantan)(العمر النصفي ٤ ساعات) يستخدم للوقاية من خناق الصدر (حبات للبلع)، استقلابه الكبدي في المرور الأول أقل من الداي نترات dinitrate؛ لذلك فإن توفره الحيوي bioavailability أكثر موثوقية.

ب- حاصرات قنوات الكلسيوم Calcium channel blockers:

يتدخل الكلسيوم في بدء عملية تقلص العضلات الملس والخلايا العضلية القلبية. كما يساهم في انتقال التنبيه القلبي في النسج الناقلة القلبية، وسيشرح عمل الكلسيوم في الخلايا الناظمة للقلب والنسج الناقلة.

الخلايا العضلية الملساء الوعائية Vascular smooth muscle cells: يحتاجتقلص هذه الخلايا إلى عبور شاردة الكلسيوم للغشاء الخلوي من خلال بوابات تدعى القنوات الشاردية التي تعمل وفق فرق الكمون الكهربي Voltage-operated ion channels (VOCs)، وهذا الدخول لشاردة الكلسيوم إلى داخل الخلية العضلية الملساء يحرر المزيد من شوارد الكلسيوم من الشبكة الهيولية العضلية التي تدعىSarcoplasmic reticulum . إن القنوات الشاردية من نمط (VOCs) ذات فترات انفتاح طويلة نسبياً تسمح بعبور كبير لشوارد الكلسيوم؛ وتدعى لذلك»القنوات مديدة الانفتاح» L- Type channels (Long–opening channels) . إن زيادة تركيز شوارد الكلسيوم الحر في داخل الخلايا العضلية يفعّـل البروتينات المتقلصة (والتي تدعى الأكتين والميوزين)؛ مما يساهم في تقاصر الليف العضلي وتقلص العضلات الملس الوعائية. وفي مرحلة الاسترخاءrelaxation يتحرر الكلسيوم من الليفيات العضليةmyofibrils ، ويدخل إلى الشبكة الهيولية العضلية SR، أو يطرح خارج الخلية عبر تبادله مع الصوديوم Na/Ca في الجدار الخلوي.

تندرج حاصرات قنوات الكلس ضمن ثلاثة أصناف تختلف في بنيتها:

• الداي هيدرو بيريدين Dihydropyridines (وتضم كثيراً من المستحضرات).

• الفينيل ألكيلامين Phenylalkylamine(وتضم الفيراباميل Verapamil).

• بينزوثيازبين (وتضم الدلتيازيم Diltiazem).

ويُعزى الاختلاف في تأثيراتها السريرية إلى اختلاف أماكن ارتباطها بقنوات الكلسيوم L- Type channels. جميع حاصرات قنوات الكلسيوم موسعة للأوعية، وبعضها له تأثير سلبي في قلوصية

العضلة القلبيةnegative inotropic وتأثير سلبي في سرعة القلبnegative chronotropic (بمعنى أنها تنقص قلوصية العضلة القلبية، وتبطئ سرعة القلب من خلال تأثيرها في الخلايا الناظمة للقلب والنسج الناقلة فيه).

تعود الفائدة العلاجية من استخدام حاصرات قنوات الكلسيوم في علاج الضغط المرتفع وخناق الصدر إلى فعلها الموسع الوعائي على نحو أساسي. أمّا الدلتيازيم والفيراباميل فتُستخَدم في علاج اللانظميات القلبية، وتصنف ضمن أدوية اللانظميات (المجموعة ٤).

الحراك الدوائي :pharmacokinetics تُمتَصحاصرات قنوات الكلسيوم جيداً من الأنبوب الهضمي؛ لكن توفرها الحيوي يعتمد إلى حد كبير على استقلابها في جدار الأمعاء والكبد عند المرور الأول، ويختلف ذلك من مستحضر لآخر؛ لكنها جميعها تُستقلَب من قبل جهاز السيتوكروم (P450CYP3A) إلى مستقلبات أقل فعالية، وتعود التداخلات الداوئية بين حاصرات قنوات الكلسيوم وبقية الأدوية إلى تدخلها في عمل جهاز السيتوكروم، فبعض الأدوية تثبطه، وبعضها يفعله، ولما كان إنهاء عمل هذه الأدوية يجري بوساطة الاستقلاب؛ فلا حاجة لتعديل الجرعة في حال وجود أذية كلوية.

الاستطبابات:

- ارتفاع الضغط الشرياني (أملودبين، ليركانيدبين، نيكاردبين، نيفيدبين، فيراباميل).

- خناق الصدر (أملودبين، دلتيازيم، نيكاردبين، نيفيدبين، فيراباميل).

- اللانظميات (فيراباميل).

- مرض رينو (نيفيدبين).

- النزف الدماغي تحت العنكبوت subarachnoid hemorrhage(يستخدم النيمودبينnimodipine في منع التأذي العصبي الناجم عن التشنج الوعائي الذي يسببه النزف للأوعية الدماغية).

التأثيرات الضارة: الصداع والتوهج والخفقان والدوخة وهبوط الضغط جميع هذه الأعراض غير المرغوب فيها تحدث خلال عدة ساعات من تناول الدواء حيث يرتفع تركيزه في البلازما؛ ولا سيما في مجموعة الداي هيدرو بريدين Dihydropyridines قصيرة أمد التأثير. أما المركبات المديدة الفعالية مثل الأملودبين؛ فقد تسبب وذمة في الكاحلين، وهي لا تتأثر بالمدرات، ويكفي الاستلقاء ورفع الساقين للتخلص من هذه الوذمة كما يحدث ليلاً.

تحمي حاصرات قنوات الكلسيوم من المضاعفات القلبية الوعائية للضغط المرتفع، شأنها في ذلك شأن بقية الأدوية الخافضة للضغط، وقد أظهرت ذلك الدراسات على الأملودبين والنيفيدبين المديد.

التداخلات الدوائيةInteractions : التداخلات الدوائية مع الأدوية الحاصرة لقنوات الكلسيوم كثيرة؛ لكونها تُستقلَب استقلاباً رئيساً كما ذُكِر من قبل جهاز السيتوكروم الخمائري، فأي دواء يحرض فعاليته ينقص من التأثير الدوائي لحاصرات قنوات الكلسيوم، وأي دواء يثبطه يزيد من تأثيرها. وعلى سبيل المثال: الريفامبسين Rifampicin يزيد من تأثيرها وكذلك الكيتوكونازولKetoconazole والسيميتدين Cimetidine.

وبالمقابل تقوم حاصرات قنوات الكلسيوم بإنقاص التصفية البلازمية لكثير من الأدوية بتأخير استقلابها، مثال ذلك: الدلتيازيم والفيراباميل تزيد من مستوى كاربامازبين Carbamazepine والكونيدين Quinidine والستاتينات Statins والسيكلوسبورينcyclosporine والميتوبرولولMetoprolol والثيوفللين Theophyllin. بينما الفيراباميل يزيد من تركيز الديجوكسين في البلازما بتدخله في إطراحه الصفراوي. كما يتفاقم فعل حاصرات بيتا الودية عند إشراكها مع الفيراباميل في إحداث حصارات القلب الأذينية البطينية واسترخاء القلب.

حاصرات قنوات الكلسيوم كل على حدة Individual calcium channel blockers:

- النيفيدبين Nifedipine (عمره النصفي١/٢ ساعة): وهو المستحضر الأول من مجموعة الداي هيدروبيريدين dihydropyridines. وهو يوسع الشرايين خاصة وعلى نحو أقل الأوردة، وتأثيره السلبي في تقلصية العضلة القلبية وسرعة القلب أقل بكثير من الفيراباميل. وهناك مستحضرات بطيئة التحرر للنيفيدبين تُستخدَم بجرعة واحدة يومياً، لا تسبب تذبذباً في تركيزه الدوائي في البلازما؛ مما ينقص من التأثيرات غير المرغوب فيها لهذا التذبذب.

يسبب استخدام حاصرات قنوات الكلسيوم قصيرة أمد التأثير تفعيلاً متكرراً للجهاز الودي مع كل جرعة يتناولها المريض. والجرعة اليومية للنيفيدبين تتراوح بين (٣٠-٩٠ مغ). وقد يسبب النيفيدبين إضافة إلى تأثيراته الجانبية ضخامة في اللثة. ولا يجوز استخدام النيفيدبين في الحالات الإسعافية لارتفاع الضغط الشرياني لعدم توقع مدى خفضه للضغط، فقد يكون لدرجة من الشدة يسبب نقص تروية دماغية.

- الأملودبين Amlodipine (عمره النصفي ٤٠ ساعة): يُعدّ الخيار الأول لعلاج مختلف أنماط ارتفاع الضغط الشرياني ومن دون مضادات استطباب أو تأثيرات غير مرغوب فيها مهمة، ويحقق الشروط الاقتصادية على المدى البعيد. ولكونه مديد التأثير لا يستخدم علاجاً إسعافيّاً للضغط المرتفع الذي يحتاج عادة إلى جرعات متكررة تُعدّل بحسب الحاجة. ومن جهة أخرى فنسيان تناول الدواء ليس له تبعات مهمة؛ لأنه مديد. ويختلف الأملودبين عن بقية أعضاء مجموعته (dihydropyridines) أن استخدامه آمن عند مرضى استرخاء القلب.

- الفيراباميل Verapamil (عمره النصفي ٤ ساعات): موسع شرياني مع تأثير موسع أقل للأوردة، تستخدم ٣ جرعات يومياً من مستحضره الاعتيادي، ويؤخذ مرّة واحدة يومياً من مستحضره المديد. وله تأثير منقص لقلوصية العضلة القلبية ومبطـّئ للقلب؛ لذا لا يستخدم عند مرضى استرخاء القلب أو في الحصارات الأذينية البطينية، ولا يستخدم لعلاج الفلتر أو الرجفان الأذيني عند مرضى وولف باركنسون وايت. وإشراكه مع الديجوكسين أو الأميودارون يزيد من الحصار الأذيني البطيني، ويزيد الفيراباميل من تركيز الكينيدين في البلازما؛ لذا المشاركة خطرة، وقد تسبب هبوطاً خطراً للضغط.

- الدلتيازيم Diltiazem: (عمره النصفي ٥ ساعات): يُعطَى ٣ مرات يومياً، ومرة أو مرتين في اليوم من مستحضره بطيء التحرر. وتأثيره المنقص لقلوصية العضلة القلبية والمبطئ للقلب أقل من الفراباميل، لا يستخدم في حالات بطء القلب وحصارات الدرجة II & III أو متلازمة العقدة الجيبية المريضة SSS.

- النيمودبين Nimodipine: تأثيره المعتدل كموسع وعائي دماغي يفيد في التشنج الوعائي الحاصل في النزف الدماغي تحت العنكبوتي Subarachnoid H. وقد أظهرت الدراسات تناقص الاحتشاء الدماغي (من حيث الحدوث والسعة)؛ وعلى الرغم من محدودية الفائدة؛ فإنه لا خيار آخر. ويُعطَى النيمودبين روتينياً بجرعة٦٠ مغ /كل ٤ ساعات/ وبدءاً من الأيام الأولى لكل مرضى النزف تحت العنكبوتي، ولا يفيد في بقية أنواع النشبات.

أعضاء أخرى لمجموعة (dihydropyridines):

Felodipine،Isradipine ، Lacidipine، Nicardipine،Nisoldipine.

ج- مثبطات الإنزيم القالب للأنجيوتنسين ACEi وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين ARBs ومثبطات الرينين Renin inhibiters:

ينتج الرينين من الكلية كاستجابة لبعض العوامل؛ وعلى رأسها تفعيل المستقبلات بيتا١ Beta-1 ونضوب الصوديوم، يعمل الرينين كإنزيم يحول مولد الأنجيوتنسين إلى أنجيوتنسين I، وهذا يتحول بفعل الإنزيم القالب للأنجيوتنسين (ACE) إلى أنجيوتنسين II؛ وهو مقبض وعائي عالي الفعالية.

يتوضع الإنزيم القالب للأنجيوتنسين ACEعلى سطح الخلايا المبطنة للأوعية الشعرية؛ ولا سيما في الرئتين.

يعمل الأنجيوتنسين IIعلى اثنين من مستقبلات بروتينية لها أنماط متعددة، وعلى رأسها المستقبلات AT1 التي تتوسط معظم التأثيرات المعروفة للأنجيوتنسين كالتقبض الوعائي وتحريض إفراز الألدوستيرون من قشر الكظر. ويرفع الأنجيوتنسين II الضغط الشرياني، ويعمل محرضاً لنمو العضلات الملس الوعائية والقلبية، ويفاقم ارتفاع الضغط بعد حدوثه. أما مستقبلات الأنجيوتنسين II من النمط الثاني (AT2)؛ فهي تثبط نمو العضلات وتكاثرها؛ لكن دورها غير مهم في الجهاز القلبي الوعائي عند الكهول.

- البراديكينين Bradykinin (هو موسع وعائي داخلي المنشأ، يكون في جدر الأوعية الدموية): وهو ركيزة للإنزيم القالب للأنجيوتنسين ACEالتي تحوله إلى مركّب غير فعال. لذا عند استخدام أدوية ACEiتزداد فعالية البراديكينين الذي يساهم في التأثير الخافض للضغط لهذه الأدوية، ولا سيما عند مرضى الضغط مع رينين منخفض. وقد يكون البراديكينين أو أحد neurokinin- وهو من ركائز الإنزيم القالب للأنجيوتنسين، ويدعى (substance P) - هي المثيرة للسعال. والفارق بينACEi و ARBs أن الأخيرة لا علاقة لها بالبراديكينين؛ لذا لا تسبب سعالاً، وهي أكثر فعالية من ACEi في منع الأنجيوتنسين II (AgII) من إحداث تقبض وعائي. وإن مثبطات الإنزيم القالب للأنجيوتنسين أكثر فعالية في تثبيط إفراز الألدوستيرون عند مرضى الضغط مع مستوى رينين سوي أو منخفض.

الاستطبابات:

- ارتفاع الضغط:Hypertension يعود التأثير الخافض للضغط لمجموعة الأدوية المثبطة لجهاز الرينين- أنجيوتنسين إلى تأثيرها الموسع للأوعية (فهي تنقص المقاومة المحيطية) من دون تبدل مهم في نتاج القلب أو سرعته في حين يزداد الإرواء الكلوي (وهو مرغوب فيه)، ويساهم في خفض الضغط أيضاً تناقص إنتاج الألدوستيرون نتيجة استخدام ACEi. إن مجموعتي ACEi & ARBs كلتيهما تبطئ ترقي الاعتلال الكلوي.

إن المجاميع الدوائية الثلاث [ACEi & ARBs ومثبطات الرينين] هي الفضلى لخفض الضغط الشرياني المترافق مع زيادة فعالية الرينين؛ الأمر الذي يُصادف في الضغط الناجم عن تضيق الشريان الكلوي أو عند استخدام المدرات أو حاصرات قنوات الكلسيوم في علاج الضغط. قد يهبط الضغط بسرعة عند استخدام مثبطات الخميرة القالبة ACEi قصيرة أمد التأثير؛ لذا يُبدأ بجرعات صغيرة؛ ولا سيما عند وجود احتمال آفة وعائية دماغية، وتُوقَف المدرات عدة أيام قبل البدء بـ ACEi. ويزداد التأثير الخافض للضغط لهذه الأدوية مع استمرار استخدامها، شأنها في ذلك شأن بقية أدوية الضغط؛ لذا تعدل الجرعة كل أسبوعين بحسب الحاجة.

- قصور القلب Heart failure: إن مثبطات الإنزيم القالب ACEi لها تأثير موسع وعائي ومدّر خفيف (لكن ليس بديلاً من استخدام المدرات) يفيد في علاج كل درجات استرخاء القلب، ويعود نقص الوفيات إلى أنها الموسعات الوعائية الوحيدة التي لا تسبب تفعيل الودي انعكاسياً. إن للأدوية الحاصرة لمستقبلات الأنجيوتنسينARBs تأثيراً مماثلاً لمثبطات الخميرة القالبة، ويمكن استخدامها عندما لا يتحمل المريض ACEi.

أظهرت إحدى الدراسات فائدة المشاركة بين هذه الأدوية وحاصرات بيتا في علاج استرخاء القلب.

- اعتلال الكلية السكري Diabetic nephropathy: عند مرضى السكري من النمطI عادة ما يترافق ارتفاع الضغط واعتلال كلية واضح، وللسيطرة على الضغط في مثل هذه الأحوال دور في إبطاء تدهور الوظيفة الكلوية. ولمجموعةACEi دور في حماية الوظيفة الكلوية، وربما كان ذلك بسبب زيادة الرشح الكبي hyperfiltration. وتعد هذه المجموعة من أدوية الخط الأول في علاج مرضى السكري من النمط I مع ارتفاع الضغط؛ رغم الحاجة أحياناً إلى مشاركة هذه المجموعة مع أدوية أخرى خافضة للضغط. وإن دور ACEi في منع ترقي المظاهر الأولية للأذية الكلوية وظهور البيلة البروتينية المجهرية أكثر تعقيداً، حيث وجد أن ACEi لا يبطئ ظهور البيلة البروتينية المجهرية في مرضى السكري من النمط I (أماARBs فقد يفاقمها). ويحدث العكس عند استخدام ACEi في مرضى السكري من النمط II مع ارتفاع في الضغط مع وظيفة كلوية سوية، حيث يتناقص حدوث البيلة البروتينية المجهرية إلى النصف. أما عند المصابين منهم باعتلال كلية سكري؛ فيمكن استخدام إحدى مجموعتيACEi أو ARBs في إبطاء ترقي الاعتلال الكلوي وإنقاص بيلة الألبومين الكبير Macroalbuminuria.

- احتشاءالعضلة القلبية Myocardial infarction (MI): قد يسترخي البطين الأيسر في الاحتشاء الحاد بسبب فقد النسج العضلية المتقلصة، لكن على المدى البعيد يحدث قصور قلب نتيجة توسع البطين الأيسر الناجم عن ترقق جدره المتموتة وتندبها (Remodeling). ويؤدي الأنجيوتنسين AgIIدوراً في كلتا المرحلتين من استرخاء القلب في سياق الاحتشاء. وإعطاء ACEi بعد حدوث الاحتشاء MI ينقص من حدوث استرخاء القلب؛ ولا سيما عند المرضى الذين ليس لديهم أعراض استرخاء قلب مع معدل قذف منخفض (EF < ٤٠٪) وذلك ما بين اليوم الـ ٣ والـ ١٠ من حدوث الاحتشاء. وظهر ذلك جلياً في إحدى الدراسات لدى إعطاء المرضى Captopril، فقد لوحظ أن مرضى الاحتشاء الذين استخدموا الكابتوبريل قد تناقص ترقي الاسترخاء بنسبة ٣٧٪ مقارنة بمرضى أُعطوا الدواء الغفل placebo، واستمرت المتابعة لمدة ٦٠ شهراً. تضاف فوائد إعطاء ACEi إلى فوائد الأسبرين وحاصرات بيتا وحالات الخثرة في الاحتشاء الحاد، يمكن لمجموعة ARBs أن تعمل عمل ACEi في منع توسع البطين الأيسر بعد الاحتشاء.

تحذيرات: هناك ضوابط خاصة لاستخدامACEi .

• استرخاء القلب Heart failure: قد يُحدث إعطاءACEi هبوط ضغط شديداً عند مستخدمي المدرات أو من كان لديهم نقص حجم أو نقص في صوديوم الدم، أو لدى المسنين، أو من لديهم ضغط انقباضي <١٠٠ مم.ز. وفي مثل هذه الأحوال يُبدَأ بجرعة صغيرة من الكابتوبريل ٦.٢٥ مغ عن طريق الفم بسبب قصر مدة تأثيره التي لا تتجاوز ٤-٦ ساعات، في حال تحمل المريض هذه الجرعة يمكن إعطاؤه مركّبات ACEiطويلة أمد التأثير على أن يُبدَأ هنا أيضاً بجرعة صغيرة.

• تضيق الشريان الكلوي renal artery stenosis: (سواء كان وحيد الجانب أم ثنائي الجانب أم كان متوقعاً لوجود تصلب عصيدي معمم). وإعطاء مركّبات ACEiفي مثل هذه الأحوال قد يؤدي إلى حدوث قصور كلوي، لذا تُعدّ مثل هذه الحالات مضاد استطباب لاستخدام ACEi؛ وكذلك الأمر في مجموعة ARBs. والسبب أن الأنجيوتنسين II يقبض الشرين الصادر عن الكبة الكلوية، فهو يتحكم بالضغط داخل الكبة؛ ومن ثمّ بالرشح الكبي، فإذا حُوصر عمله، أو مًنِع تشكله؛ فإن الضغط داخل الكبة ينخفض، وكذلك الرشح الكبي.

• تضيقات مخرج البطين الأيسر (ومنها تضيق الصمام الأبهري): قد يؤدي علاج مرضى تضيق الأبهر بمثبطات الإنزيم القالب للأنجيوتنسين أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين II إلى هبوط ضغط شديد ومفاجئ تبعاً لشدة تضيق الأبهر؛ لذا تُعدّ حالات تضيقات مخرج البطين الأيسر- ولا سيما الشديدة منها- مضاد استطباب لاستخدام موسعات الأوعية، ومنها زمرةACEi & ARBs .

• الحمل والإرضاع: يُعدّان مضادي استطباب مطلقين لاستخدام ACEi & ARBs.

• الوذمة العرقية Angioedema : قد تسبب مجموعة ACEi هذه الوذمة؛ لذا تُعدّ مضاد استطباب لاستخدامها عند هؤلاء المرضى.

التأثيرات الضارة:

- مثبطات الإنزيم القالب للأنجيوتنسين ACEi :

• السعال الجاف المستمر يصيب ١٠-١٥٪ من المستخدمين.

• الشرى والوذمة العرقية العصبية <١٪ من المرضى، وهي نادرة، وتصادف خلال الأسابيع الأولى من الاستخدام، وتختلف شدتها من وذمة في اللسان إلى وذمة معممة تصيب الحنجرة والرغامى خطرة، وقد تكون مميتة، وتعالج بحقن (الإبينفرين /أدرنالين) تحت الجلد. والسبب دوائي أكثر منه تحسسيّاً حيث يبطئ تخرب البراديكينين كما ذُكِر سابقاً.

• تدهور الوظيفة الكلوية بسبب هبوط الضغط داخل الكبة، أو هبوط الضغط الشرياني ونقص الإرواء الكلوي عموماً، أو التهاب كبب وكلية. لذا لا بد من مراقبة الكرياتنين قبل بدء العلاج وبعده.

• نقص صوديوم الدم ولا سيما عند مشاركة ACEi مع المدرات، ويجب الانتباه إلى إمكان حدوث فرط بوتاسيوم الدم؛ ولا سيما عند مرضى القصور الكلوي المزمن.

• التأثيرات المشوهة للأجنة: ولا سيما عند استخدام الحوامل ACEi في الثلث الأول من الحمل، أما في الثلث الثاني؛ فيكون سامّاً للجنين، فهي تسبب نقص الإرواء الكلوي وهبوط الضغط عند الجنين، وقد تسبب نقص حجم السائل الأمنيوسي ووفاة الجنين.

• نضوب العدلات واضطرابات دموية أُخرى.

• تأثيرات جانبية أخرى: طفح، فقدان حاسة الذوق، آلام عضلية هيكلية، بيلة بروتينية، أذية كبدية، التهاب معثكلة.

- حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين ARBs II:

هي مضاد استطباب مطلق في الثلث الثاني من الحمل كما هو الحال في ACEi، والأفضل تجنب استخدامها في الثلث الأولK ولا تسبب سعالاً أو وذمة عرقية كما هو الحال فيACEi . وهي تُعدّ أدوية الضغط الوحيدة التي ليس لها تأثيرات جانبية غير مرغوب فيها.

التداخلات الدوائية Interactions: فرط بوتاسيوم الدم عند إشراك (ACEi or ARBs)مع المدرات الحافظة للبوتاسيوم. وأخيراً هبوط ضغط شديد عند إشراكها مع المدرات أو مشاركتها مع الكلوربرومازين chlorpromazineوبقية مركّبات الفينوتيازين.

أفراد مجموعة ACEi كل على حدة:

- الكابتوبريل Captopril (capoten): (عمره النصفي ساعتان)، يستقلب جزء منه، والجزء الآخر يطرح كما هو، تزداد تأثيراته الجانبية عند تأذي الوظيفة الكلوية، يُعطَى جرعتين أو ثلاثاً يومياً، فمدة تأثيره هي أقصر المدد بين أفراد مجموعته. فعال عن طريق الفم، ولا يحتاج بعد امتصاصه من الأمعاء إلى نزع الإستر de-esterification.

- الإينالابريل :Enalapril (Innovace) (عمره النصفي ٣٥ ساعة)، يتحول إلى مستقلبه الفعال في الكبد (العمر النصفي لهذا المستقلب الجديد ١٠ ساعات)، وللسيطرة على الضغط على مدار اليوم يُحتاج إلى إعطائه جرعتين يومياً.

- الأفراد الأخرى لمجموعة ACEi:

Cilazapril; Fosinopril; Imidapril; Lisinopril; moexipril; quinapril; Ramipril; trandolapril.

تستقلب هذه الأدوية إلى مستقلبات فعالة، وهي مديدة التأثير، تعطى جرعة واحدة في اليوم. أما أهمية هذه الأدوية فلم تُحدَّد بعد.

أفراد مجموعة 2ARBs :

- لـوزرتان Losartan: وهو أول مستحضر من مجموعة ARBs(عمره النصفي ساعتان). أما مستقلبه فحاصر غير تنافسي لهذه المستقبلات، وعمره النصفي أطول (١٠ ساعات)، يُعطَى جرعة واحدة في اليوم.

الأدوية الأخرى لمجموعة :ARBsCandesartan ،Telmisartan ،Eprosartan ،Irbesartan ،

Azilsartan ،Olmesartan ،Valsartan .

مجموعة ARBs متحملة جيداً وتكاد تأثيراتها الجانبية تكون معدومة حتى بالمقارنة بالدواء الغفل. وعلى خلاف ACEiلا تسبب سعالاً، وهي بديل قيم عند الأشخاص الذين أوقفوا استخدام ACEi. تستخدم ARBs في علاج الضغط واسترخاء القلب بعد احتشاء العضلة القلبية الحاد AMI وفي استرخاء القلب المزمن؛ علماً أن قائمة التحذيرات المذكورة في ACEi يمكن تطبيقها على هذه المجموعة.

- الأدوية المثبطة للرينين: تتشارك مع ARBs بعدم إحداثها للسعال، وكباقي مثبطات جهاز الرينين - أنجيوتنسين - ألدوستيرونRAAS لا يجوز استخدامها عند الحوامل.

- أحد الأدوية المثبطة للرئتين والمرخص استعماله هو اليسروين Aliskiren، (عمره النصفي ٤٠ ساعة) له تأثير خافض للضغط إضافي عند مشاركته مع (ACEi،ARBs،CCB المدرات التيازيدية)، وليس ثمة ما يؤكد دوره في الوقاية من الحوادث القلبية الوعائية الناجمة عن ارتفاع الضغط الشرياني، لذلك لا يستخدم إلّا عند الحاجة لتثبيط جهاز RAASوفي حال عدم تحملACEi أوARBs .

وعند مشاركته مع (ACEi، ARBs،CCB المدرات التيازيدية)، ليس ثمة ما يؤكد دوره في الوقاية من الحوادث القلبية الوعائية الناجمة عن ارتفاع الضغط الشرياني؛ لذلك لا يستخدم إلّا عند الحاجة وفي حال عدم تحمل ACEi أو ARBs.

الموسعات الوعائية الأخرىOther Vasodilators :

ثمة كثير من موسعات الأوعية القديمة الفعّالة؛ لكن تأثيراتها الجانبية تحد من استخدامها، لكن ما زال هناك بعض الاستطبابات الخاصة لكل من النتروبروسيد Nitroprusside والمينوكسيديلMinoxidil.

- المينوكسيديل Minoxidil: موسع وعائي انتقائي للشرينات أكثر من الأوردة، يشبه الديازوكسيد Diazoxide والهيدرالازين Hydralazine. وتعمل هذه الأدوية بوساطة مستقلباتها الكبريتيهة على فتح قنوات البوتاسيوم المعتمدة على طاقة ATP. وهي فعّالة بقوة في خفض الضغط الشرياني الشديد، لكن شأنها شأن بقية موسعات الأوعية تحرض جهاز الودي انعكاسياً بوساطة مستقبلات الضغط baroreceptors؛ مما يسبب تسرع القلب وزيادة نتاجه، كما يزداد إفراز الرينين إفرازاً ثانوياً، ويحتبس الصوديوم والماء، وهذه جميعها تعاكس التأثير الخافض للضغط لهذه الأدوية، لذلك يشرك استخدامها مع مدرات العروة وحاصرات بيتا (كما هو الحال في الهيدرالازين). ربما كانت الشعرانية هي الاختلاط الأكثر إزعاجاً لمستحضر المينوكسيديل حيث يكون نمو الشعر معمماً عند استخدامه الفموي؛ مما يُعدّ مشكلة جمالية لدى النساء. ويُستخدَم بشكل محلول (Regaine) ٢-٥٪ يُطبَّق موضعياً كعلاج للصلع عند الذكور.

- النتروبروسيد:Na Nitroprusside علاج فعال لخفض الضغط يُعطَى فقط تسريباً وريدياً وضمن مراقبة حثيثة لعلاج ارتفاع الضغط الإسعافي، يبدأ تأثيره مباشرة خلال ١-٥ دقائق، يوسع كلّاً من الشرينات والأوردة، قد يسبب وهطاً دورانياً عند الوقوف والذهاب إلى الحمام، وله تنبيه ودي انعكاسي معاوض يسبب تسرع القلب. يتخرب النتروبروسيد في الكريات الحمر حيث يُنقَل إليه إلكترون من الخضاب، فيتحول الهيموغلوبين إلى ميتهيموغلوبين Methemoglobin ونتروبروسيد غير مستقر. ولحسن الحظ معظم السيانيد المتحرر من النتروبروسيد غير المستقر يبقى مرتبطاً داخل الكريات الحمر، لكن جزءاً ضئيلاً منه يخرج إلى بلازما الدم، ويتحول إلى ثيوسيانيت Thiocyanate. وعند إطالة استخدام النتروبروسيد لعدة أيام لا بدّ من عيار تركيز الثيوسيانيت في الدم حيث يعكس مستواه مدى التسمم بالسيانيد. يفوح من الأشخاص المتسممين بالسيانيد ما يشبه رائحة اللوز المر bitter almond smell، وهي رائحة هدروجين السيانيدhydrogen cyanide .

يُستخدَم الصوديوم نتروبروسيد في الحالات الإسعافية لارتفاع الضغط أو في استرخاء القلب المعند أو في أثناء الجراحة لإحداث هبوط ضغط مسيطر عليه. جرعة التسريب البدئية ٠.٣-١مكغ/كغ/ دقيقة وعادة ما تكون الجرعة اللازمة للسيطرة على الضغط تراوح بين ٠.٥-٦مكغ/كغ/ دقيقة، ويُراقَب الضغط مراقبة فعالة عبر قنية شريانية، وتُعدَّل جرعة التسريب كل ٥-١٠ دقائق .

- الهيدرالازين Hydralazine: قل استخدامه في الوقت الحاضر إلا في معالجة الضغط في أثناء الحمل (لعدم إحداثه تشوهاً للأجنة). ولكن قد يكون مفيداً كموسع وعائي (مشركاً مع النترات) في تدبير استرخاء القلب، فهو ينقص المقاومة المحيطية لتوسيعه المباشر للشرينات مع إهمال تأثيره الموسع للوريدات. وقد يُستخدَم في علاج ارتفاع الضغط الإسعافي (عدا حالات تسلخ الأبهر)، يُعطَى وريدياً بجرعة (٥-٢٠ مغ/خلال ٢٠ دقيقة)، يظهر فعله الأعظمي الخافض للضغط خلال ١٠-٨٠ دقيقة. يمكن تكرار الجرعة حسب الحاجة وخلال يوم إلى يومين يحول المريض إلى الطريق الفموي. ويسبب الاستخدام المديد للهيدرالازين وبجرعة يومية تفوق ٥٠ مغ متلازمة تشبه متلازمة الذئبة الحمامية؛ ولاسيما عند البيض.

موسعات الأوعية الأخرى التي لها استخدام خارج نطاق علاج ارتفاع الضغط:

- النيكورانديل Nicorandil: يستخدم النيكورانديل في علاج خناق الصدر، فهو يملك فعالية مشابههة للنترات وحاصرات بيتا وحاصرات الكلس. ويُعطَى فموياً، ويُعدّ بديلاً للنترات عند ظهور «التحمل»، أو كبديل لحاصرات بيتا في الربو القصبي وبديل لحاصرات قنوات الكلسيوم (فيراباميل أو الدلتيازيم) عند وجود استرخاء قلب. وتأثيراته الجانبية: مشابهة للنترات مثل الصداع الذي يصادف في ٣٥٪ من المرضى.

- البابافيرين Papaverine: هو أحد المركّبات الموجودة في الأفيون Opium، لكن تركيبه لا يشبه المورفين، وهو مثبط لخميرة PDE، وعمله الأساسي هو إرخاء العضلات الملس في كل البدن؛ ولا سيما القميص الوعائي. ويفيد في إحداث توسع وعائي موضعي مكان الحقن عند الحاجة؛ ولا سيما عند حقنه حول الشرايين والأوردة للتخلص من التشنج في أثناء الجراحة الوعائية وعند البدء بالتسريب الوريدي. كما يُستخدَم في سوء الانتصاب عند الذكور.

- ألبروستاديـل Alprostadil: هو صيغة مستقرة من البروستاغلاندين E1 فعّال في علاج سوء انتصاب القضيب سواء من منشأ نفسي أم عصبي بوساطة الحقن المباشر في الأجسام الكهفية للقضيب direct intracorporeal injection،كما يُعطَى وريدياً لإبقاء القناة الشريانية مفتوحة عند الوليد في حالات خاصة من آفات القلب.

موسعات الأوعية لعلاج أمراض الأوعية المحيطيةVasodilators in peripheral vascular disease:

الهدف هو توسيع الشريان المحيطي المصاب من دون خفض مهم للضغط الشرياني؛ مما يساعد على تحسين إرواء الطرف المصاب. وتكون الفائدة كبيرة عندما يكون نقص إرواء الطرف ناجماً عن تشنج الشريان (كما هو في داء رينو)، وليس عن تضيق عضوي حيث تفقد هذه الأدوية قدرتها كما هو الحال في مرضى التصلب العصيدي الشرياني والعرج المتقطع ومرض برغر Buerger’s disease.

- العرج المتقطع Intermittent claudication: على المريض إيقاف التدخين والاستمرار بالمشي إلى حدود قدرته المتحملة، مع تدبير عوامل الخطر الأخرى جدياً من ارتفاع ضغط وسكري وفرط دسم الدم. ويُعطَى المريض الأسبرين ٧٥ مغ/ يومياً كمضاد التصاق للصفيحات؛ علماً أن معظم مرضى العرج المتقطع معرضون لأمراض قلبية إقفارية وأمراض وعائية دماغية. لذلك فالهدف الرئيس من العلاج هو الوقاية من حدوث النتائج السابقة. إن الموسعات الوعائية مثل Naftidrofuryl (Praxilene)والبنتوكسي فلّين Pentoxifylline (Trenta) تحسن الإرواء الدموي للجلد أكثر منه للعضلات؛ لذا تُستخدَم بنجاح في علاج قرحات الساق الوريدية (بسبب سوء الدوران الوريدي الناجم عن الدوالي أو الرض). ولكن التجارب المجراة حول استخدام هذين الدواءين في علاج العرج المتقطع جديرة بالاهتمام، فإن لم يُحصَل على الفائدة المرجوة من استخدامها خلال أسابيع؛ قليلة فيجب إيقافها.

نافتي دروفـيوريـلNaftidrofuryl : له عدة تأثيرات، منها أنه محفز استقلابي metabolic enhancer بوساطة تفعيل الإنزيم نازع الهدروجين succinate dehydrogenase activator، وهذا يرفع من تركيز ATPفي مخازن الطاقة ضمن العضلات، وينقص تراكم اللاكتات فيها، وفي الوقت نفسه له تأثير حاصر لمستقبلات السيروتونين؛ ومن ثمّ يثبط عمل السيروتونين المقبض للأوعية والمحرض لالتصاق الصفيحات.

بنتوكسي فيـلّـين Pentoxifylline: يعتقد أنه يحسن الأكسجة النسجية لتحسينه قدرة الكريات الحمر على تغيير شكلها بما يناسب قطر الأوعية الشعرية، فتنقص لزوجة الدم، وينقص فيبرينوجين البلازما. وقد أظهرت الدراسات الإحصائية فعالية كل من نافتي دروفـيوريـل وبنتوكسي فيـلّين في تحسين المسافة التي يمشيها المريض.

- المعص العضلي الليلي :night crampsإن الأمراض التي تسبب نقص تروية الأطراف كما هو الحال في العرج المتقطع قد تسبب المعص العضلي الليلي. وفائدة الكينين quinineفي الوقاية مختلف عليها؛ لكن أظهرت بعض الدراسات فائدة جرعة مسائية في إنقاص عدد النوب دون التأثير في شدة النوب، وقد لا تظهر فائدة المعالجة حتى مضي ٤ أسابيع على استخدام الكينين.

- ظاهرة رينوRaynaud’s phenomenon: قد يفيد استخدام النفيدبين، وكذلك مرهم النتروغليسرين موضعياً، وهناك موسعات وعائية أخرى تستحق التجربة في الحالات المعندة. وفي الحالات الشديدة - ولا سيما المصحوبة بتقرحات وعرج متقطع - أظهر التسريب المتقطع للبروستاسيكلين تحسن الأعراض ولفترة طويلة.

تفاقم حاصرات بيتا الأعراض عند مرضى الشرايين المحيطية ومرض رينو، والسبب تناقص الإرواء الناجم عن تأثـُر السرير الوعائي بحاصرات بيتا. لا يفيد التحول إلى حاصرات بيتا ١ الانتقائية؛ لأن التأثيرات الجانبية تعود إلى نقص نتاج القلب أكثر من مستقبلات ألفا غير المحصورة والتي تسبب تقبضاً وعائياً.

ثالثاً- الأدوية الحاصرة للمستقبلات الأدرينيةAdrenoceptor-blocking drugs :

تحصر هذه الأدوية المستقبلات الأدرينية، فتعطل عمل الأمينات المقلدة للودي سواء المتحرر منها من النهايات العصبية أم المعطى حقناً للعضوية. وهناك نوعان من المستقبلات الأدرينية الرئيسة، وتدعى ألفا وبيتا.

١- الأدوية الحاصرة لمستقبلات ألفا الأدرينية α-Adrenoceptor-blocking drugs:

ثمة نموذجان من حاصرات α:

• مستقبلات 1α الكلاسيكية، موجودة في الأعضاء المتأثرة (ما بعد المشبك post-synaptic)، وهي تتوسط التقبض الوعائي.

• مستقبلات 2α موجودة في بعض النسج المتأثرة (ما بعد المشبك)، وفي نهايات الأعصاب )ما قبل المشبك (pre-synaptic وهذه الأخيرة تمنع تحرر (النورادرنالين /نورابينفرين). وهي موجودة أيضاً في الجملة العصبية المركزية CNS.

من الأدوية حاصرات ألفا غير الانتقائية الفنتولامين الذي يحصر مستقبلات a1 و a2 ، وهذه تسبب هبوط ضغط انتصابياً وبعد الجهد العضلي، وقد تنقص التروية الدماغية. لذلك لا تستخدم في علاج مرضى الضغط. وإنما تستخدم حاصرات ألفا١ الانتقائية لعلاج مرضى الضغط حيث تحصر المستقبلات 1α (فلا يحدث تقبض الأوعية) في حين تبقى مستقبلات 2α غير محصورة وقادرة على تثبيط إفراز نورابنيفرين من النهايات العصبية (فيكون كل من تسرع القلب وهبوط الضغط القيامي أو بعد الجهد العضلي أقل). من حاصرات مستقبلا الفا١ البرازوسين Prazosin الذي يُستخدَم أيضاً لعلاج مرضى ضخامة الموثة (من خلال إرخاء مصرة عنق المثانة).

التأثيرات الضارة: يتحول التأثير المفيد لحاصرات 1α لاحتباس البول عند الذكور بسبب ضخامة الموثة إلى تأثير مزعج عند النساء بسبب ما يحدثه من سلس بولي. تسبب هذه الأدوية هبوط ضغط قيامياً postural hypotension ، واحتقان الأنف، واحتقان الصلبة (الصلبة الحمراء red sclera)، وعند الذكر تسبب قذفاً راجعاً أو فشلاً في القذف. قد تفاقم هذه الأدوية خناق الصدر.

ملاحظات حول كل حاصر ألفا على حدة Notes on individual drugs :

- برازوسين Prazosin : يحصر مستقبلات α1 دون أن يحصر مستقبلات α2، ولهذا الدواء فعل مثير يدعى «تأثير الجرعة الأولى»؛ أي يظهر فقط عند تناول الجرعة الأولى firs-dose-effect، ويظهر هذا الفعل خلال ساعتين بشكل هبوط ضغط شديد لدرجة قد يسبب فقد وعي loss of consciousness، لذا تخفض الجرعة الأولى إلى (٠.٥ مغ)، وتعطى عند الذهاب للنوم.

- الدوكسازوسين Doxazosin(نصف عمره ٨ ساعات): هو أول حاصر α يمكن استخدامه بجرعة وحيدة يومياً، ويُبدَأ بجرعة ١مغ/ يومياً، ويمكن مضاعفة الجرعة بعد الأسبوع الأول من دون الحاجة لقياس الضغط. وهناك مستحضر مديد التحرر من الدوكسازوسين (Cardura). ومن أدوية هذه الزمرة أيضاً Terazosin ; Alfuzosin.

- فنتولامين Phentolamine: حاصر α غير انتقائي يعطى فقط وريدياً لعلاج نوبة الضغط الشرياني الناجمة عن ورم القواتم. وهو يملك تأثيراً مباشراً موسعاً للأوعية، ويزيد من قلوصية العضلة القلبية؛ إضافة إلى تأثيره كحاصر ألفا. الجرعة الخافضة للضغط ٢- ٥مغ/وريدياً يمكن تكرارها بحسب الحاجة (خلال دقائق أو ساعات).

- فينوكسي بنزامين :Phenoxybenzamine حاصر α غير انتقائي، يستمر تأثيره الخافض للضغط لمدة يومين، لذا تُرفَع الجرعة تدريجياً وببطء، وهو المفضل في علاج ورم القواتم.

- لابيتـالـول (Trandate) Labetalol: يحصر مستقبلَي ألفا وبيتا، ويُستخدَم وريدياً لعلاج ارتفاع الضغط الإسعافي، يبدأ تأثيره خلال ٢.٥ دقيقة، ومستحضراته الفموية بعيار ١٠٠ مغ، ٣٠٠ مغ مخصصة للاستخدام المزمن، يبدأ تأثيره خلال ٨-١٢ ساعة.

٢- الأدوية الحاصرة للمستقبلات بيتا الأدرينية ß-Adrenoceptor-blocking drugs:

تحصر هذه الأدوية تأثير الإبينفرين والنورإبينفرين على المستقبلات الودية بيتا، منها ما هو صافي التأثير (أي يعاكس فعل الودي كاملاً)، ومنها ما يملك خصائص أخرى (كفعالية مقلدة للودي جزئياً)، تدعى بالفعالية الودية الداخليةIntrinsic Sympathomimetic Activity (ISA).

سرعة القلب الذاتية Intrinsic heart rate:

هناك نوعان من المستقبلات يؤثران في سرعة القلب: مستقبلات بيتا١ الودية تسرعه، ومستقبلات موسكارينية M1 نظير وديةparasympathetic تـُبْطئه. فإذا حُصرت المستقبلات ß1 & M1 (بوساطة الأتروبين وحاصرات بيتا) عندها ينبض القلب وفق سرعته الحقيقية الذاتية، وهي خلال الراحة ١٠٠ نبضة/ دقيقة مقابل ٨٠/د في الأحوال السوية المعتادة من دون الأتروبين وحاصرات بيتا؛ مما يشير إلى سيطرة نظير الودي في الأحوال السوية، وهذه السيطرة تتناقص مع تقدم العمر.

تعتمد فعّالية حاصرات بيتا على مدى فعالية الودي، وتتظاهر بثلاثة تأثيرات رئيسية:

•تناقص سرعة القلب.

•تناقص قلوصية العضلة القلبية.

•تناقص إفراز الرينين (من الجهاز قرب الكبي في قشر الكلية).

يتبع هذه التأثيرات تناقص في استهلاك العضلة القلبية للأكسجين، ويكون ذلك أوضح في أثناء الجهد منه في أثناء الراحة لتزايد فعالية الودي.

يتناقص جريان الدم الكبدي بنسبة قد تصل إلى ٣٠٪؛ مما يطيل العمر النصفي للأدوية المنحلة في الدسم والتي يعتمد استقلابها على جريان الدم الكبدي، حيث يتناقص الاستقلاب الناجم عن المرور الأول للدواء في الكبد. من هذه الأدوية البروبرانولول (حاصر بيتا غير انتقائي، منحل في الدسم)، والفيراباميل والليدوكائين، وجميعها قد تُشارَك مع بعضها في علاج اللانظمياتالقلبية.

التأثيرات: يبدأ هبوط الضغط خلال ساعات من استخدام حاصرات بيتا، بسبب نقص نتاج القلب الناجم عن بطء النبض ونقص قلوصية العضلة القلبية، لكن هذا لا يستمر مع استمرار المعالجة؛ إذ يصبح تثبيط إفراز الرينين من قبل حاصرات بيتا هو السبب الرئيس للحفاظ على ضغط منخفض.

من فوائد حاصرات بيتا في علاج الضغط الشرياني هي أن الشدات الفيزيولوجية كالجهد ووضعية الوقوف وحرارة الجو المرتفعة لا تسبب هبوطاً في الضغط كما يحدث مع حاصرات ألفا؛ لأن مستقبلات ألفا تؤدي دوراً فيزيولوجياً في آليات استتباب الضغط الشرياني في مثل هذه الأحوال، فعند حصار مستقبلات بيتا تبقى مستقبلات ألفا المسؤولة عن التقبض الوعائي المحيطي سليمة، وتمنع هبوط الضغط غير المرغوب فيه.

للوهلة الأولى يظن المرء أن تأثير حاصرات بيتا القلبية غير مفيدة؛ لأن بطء القلب ونقص القلوصية وما يتبع ذلك من نقص في النتاج قد يجعل المريض يحس بالتعب والإرهاق، لكن الواقع غير ذلك؛ إذ إن للقلب طاقة احتياطية تلائم التأثيرات القلبية لحاصرات بيتا؛ فلا تظهر أعراض استرخاء قلب، بل على العكس من ذلك تُستخدَم هذه الأدوية استخداماً آمناً عند مرضى استرخاء القلب الخفيف أو المعتدل؛ لكن بشرط البدء بجرعة صغيرة ورفعها تدريجياً. ولا يحدث استرخاء قلب خطر إلا إذا كان الاحتياطي الوظيفي للقلب متدنياً عند استخدام حاصرات بيتا.

إن السحب المفاجئ لحاصرات بيتا abrupt withdrawal قد يحدث فعلاً ارتدادياً مقوياً للودي؛ ذلك أن الاستخدام المديد يحفز على زيادة عدد المستقبلات بيتا، وعند التوقف المفاجئ عن استخدامها فجميع هذه المستقبلات تصبح فعالة.

بقي أن يُذكَر أن بعض حاصرات بيتا تملك فعلاً مثبتاً للغشاء الخلوي membrane stabilizing، ولها تأثير مخدر. وبعض حاصرات بيتا تُستخدَم بشكل قطرات عينية لعلاج ارتفاع ضغط العين (الزرق) مثل (Timolol).

الحراك الدوائي Pharmacokinetics:

إن العلاقة التي تربط مستوى تركيز حاصرات بيتا بالفعالية الدوائية له معقدة، والمثال العملي لذلك: هو بعد إعطاء ٢٠ مغ/ وريدي / من البروبرانولول، ينخفض قياس تركيزه بعد ٤ ساعات بنسبة ٥٠٪ في حين أن قدرته الحاصرة لمستقبلات بيتا (بوساطة قياس سرعة القلب على الجهد) تناقصت بنسبة ٣٥٪ فقط، وتزداد هذه العلاقة تعقيداً؛ إن كان للدواء مستقبلات فعّالـة، أو كان منحلاً في الدسم حيث يبقى حاصر بيتا مرتبطاً بالنسج المجاورة لمستقبلاته، في حين يكون تركيزه في البلازما تافهاً. لذلك معظم حاصرات بيتا تُعطَى بجرعة وحيدة يومياً سواء كانت من ذوات التحرر النظامي أم البطيء؛ لأن العمر النصفي للحراك الدوائي يفوق العمر النصفي للتخلص من الدواء من الدم.

تستقلب الأدوية المنحلة في الدسم إلى شكل منحل في الماء بوساطة إضافة جذر هيدروكسيل أو الارتباط بمادة منحلة في الماء، عندها يمكن إطراحه عن طريق الكلية.

يخضع تركيز الدواء في البلازما على نحو كبير للاستقلاب عند المرور الأول في الكبد، وهذا يختلف من شخص لآخر تبعاً لمتغيرين؛ هما سرعة جريان الامتصاص المعوي وجريان الدم الكبدي.

الأدوية المنحلة في الدسم قادرة على النفوذ من الغشاء الخلوي؛ لذلك انتشارها واسع في البدن، كما أنها تنفذ إلى الجملة العصبية المركزية فالبربروانولول على سبيل المثال يفوق تركيزه في الدماغ ٢٠ مرّة تركيز الأتينولول المنحل في الماء.

يمكن التنبؤ بتركيز الأدوية المنحلة بالماء في البلازما لكونها لا تُستقلَب في الكبد، وتُطرَح من دون تغير عن طريق الكلية. لذلك عند وجود قصور كلوي؛ فالعمر النصفي لها يتطاول تطاولاً كبيراً، فالأتينولول يتطاول عمره من ٧ ساعات إلى ٢٤ ساعة، وعموما ًكل الأدوية ذات العمر النصفي الطويل والتي تُطرَح عن طريق الكلية يجب تجنب استخدامها عند وجود مرض كلوي. الأدوية المنحلة في الماء أقل انتشارا ً في البدن، ولا تعبر نحو الجملة العصبية المركزية، لذلك ليس لها التأثيرات الجانبية لحاصرات بيتا المنحلة في الدسم مثل الأحلام المزعجة أو الكوابيس.

• أكثر حاصرات بيتا انحلالاًفي الدسم: Propranolol; Metoprolol; Oxprenolol، Labetalol.

• وأقلها انحلالاً في الدسم (أكثر انحلالاً في الماء): Nadolol; Sotalol.

• وبقية حاصرات بيتا هي وسط بين الفئتين.

تصنيف حاصرات مستقبلات بـيتا الأدرينيةClassification of ß-adrenoceptor-blocking drugs

• تبعاً للحراك الدوائي: منحلة وغير منحلة في الدسم.

• تبعاً للتأثيرات الدوائية: تملك أو لا تملك فعالية ودية داخلية ISAأو لها خاصية تثبيت كمون الغشاء الخلوي Membrane stability (تأثير مخدر موضعي)، وهذه الأخيرة ليست بذات أهمية سريرية مقارنة بالأدوية الحالية. حاصرات بيتا غير المدرجة في الجدول (١) هي:

• غير انتقائية: Bufuralol; Carteolol.

• انتقائية تحصر المستقبلات 1ß: betaxolol Esmolol;

• تحصر المستقبلات αß Bucindolol :

الجدول (١) الأدوية الحاصرة للمستقبلات الودية: خصائصها بالجرعة الدوائية:

تضيقات مخارج البطينات Obstruction ventricular outflow: تفيد حاصرات بيتا في التشوهات القلبية التشريحية التي يرافقها فرط فعالية ودية، كما هو الحال في رباعي فاللوت، والاعتلال الضخامي الساد، وبعض آفات الصمام التاجي.

- ارتفاع ضغط وريد الباب ونزوف دوالي المريء.

- قصور القلب Heart failure: يفيد استخدام حاصرات بيتا في خفض معدّل الوفيات في جميع حالات قصور القلب. يمكن استخدام حاصرات بيتا غير الانتقائية (carvedilol) ، أو حاصرات بيتا١ الانتقائية (bisoprolol) (metoprolol)، والنتائج لهذه الأدوية تفوق ACEi والدواء الغفل. لكن التأثير السلبي لحاصرات بيتا في تقلصية العضلة القلبية يفرض البدء باستخدام جرعة صغيرة (مثل ١,٢٥مغ/يومياً bisoprolol) أو (٣,١٢٥ مغ / مرتين يومياً/ carvedilol/مع الطعام). ويمكن التغلب على أعراض نقص القلوصية المفاقم لقصور القلب الاحتقاني بإعطاء أدوية تخفف ذلك مثل المدرات.

استخداماتها في أدواء الغدد الصم Endocrine uses:

• فرط الدرقية hyperthyroidism: تعمل حاصرات بيتا على تخفيف مظاهر فرط الودي المتسبب عن فرط نشاط الدرق، بوساطة خفض تحول T4 إلى T3في المحيط. والأدوية المختارة هي (Timolol ; Propranolol)، فهي تحصر مستقبلات (ß2-ß1) القلبية. كما تحصر مستقبلات ß2 التي تتوسط حدوث الرعاش Tremor.

• ورم القواتم :Pheochromocytoma تُشرَك جرعات صغيرة من حاصرات بيتا مع حاصرات ألفا لحصار التأثير الودي للكاتيكولامينات الجائلة في الدوران.

الاستخدامات الأخرى:

• الجملة العصبية المركزية (CNS):

- علاج الأعراض الجسمية الناجمة عن القلق symptomspsychosomatic (هنا حاصرات بيتا غير الانتقائية أفضل من حاصرات بيتا ١ الانتقائية).

- الوقاية من الشقيقة.

- الرعاش الأساسي (بعض حالاته) Essential tremor.

- علاج أعراض سحب الكحول والأفيونيات.

•العيون:

الزرق glaucoma: قطرات عينية موضعية تقبض الحدقة، وتسهّل تصريف الخلط المائي من البيت الأمامي للعين. من هذه القطرات العينية: (Levobunolol; Betaxolol; Carteolol; Timolol).

التأثيرات الضائرة لحاصرات بيتا الأدرينية Adverse reactions:

- التشنج القصبي (مستقبلات 2ß): يتوقع حدوثه عند مرضى الربو القصبي (حتى عند استخدام القطرات العينية لحاصرات بيتا). أما ما يخصّ التهاب القصبات المزمن عند المسنين؛ فالتشنج القصبي يتفاقم تدريجياً خلال أسابيع حتى باستخدام القطرات العينية. ومن الطبيعي أن تكون حاصرات بيتا غير الانتقائية أشد خطراً من حاصرات ß1 الانتقائية، لكن حاصرات ß1 الانتقائية حتى مع التأثير المخدر الموضعي لها قد تسبب نوبة ربو.

- قصور القلب: قد يحدث عند اعتماد نتاج القلب على الفعالية الودية (وقد ذُكِر سابقاً استخدام حاصرات بيتا وبجرعات صغيرة في علاج قصور القلب). ويفاقم حصار القلب المُحْدث بهذه الأدوية من قصور القلب.

- عدم القدرة على القيام بجهد كبير: والسبب عدم استجابة القلب لتنبيه الودي الحادث خلال الجهد.

- هبوط الضغط Hypotension: عند إعطاء حاصر بيتا بعد الاحتشاء.

- ارتفاع الضغط Hypertension: يحدث ذلك عند استخدام حاصرات بيتا لعلاج الضغط عند المرضى المصابين بورم القواتم (فيوكروموسيتوما). والسبب هو بقاء مستقبلات ألفا الودية (المقبضة للأوعية) غير محصورة.

- تناقص جريان الدم في المحيط reduced peripheral blood flow: يسبب استخدام حاصرات بيتا- ولا سيما غير الانتقائية منها- برودة في الأطراف نادراً ما تصل حد تموتها، وقد يفاقم العرج المتقطع.

- تناقص جريان الدم في الكبد والكلية reduced blood flow to liver & kidney: مما يسبب تناقص معدّل الاستقلاب والإطراح الصفراوي والكلوي.

- نقص سكر الدم hypoglycemia: تتوسط مستقبلات 2 ß أعراض نقص سكر الدم كما تتوسط آليات عودة استتباب نقص السكر، فحاصرات بيتا غير الانتقائية تحصر مستقبلات 1 ß إضافة إلى 2 ß؛ مما يؤدي إلى الإضرار بآليات المعاوضة لنقص سكر الدم، وهذا قد يكون خطراً ولاسيما بعد الجهد العضلي. إضافة إلى ما سبق وبسبب عدم إحصار مستقبلات ألفا يحدث ارتفاع في الضغط الشرياني، وقد يكون شديداً بسبب فرط إفراز الكاتيكولامينات كآلية معاوضة لهبوط سكر الدم. تغيب الأعراض العصبية المنذرة بنقص سكر الدم عند مستخدمي حاصرات بيتا (من قلق وخفقان)، وتبقى تلك التي تتوسطها المستقبلات (نظير الودية الكولينية) كالتعرق، فيغفل المريض عن نوبة نقص السكر، ويدخل في سبات coma، لذلك تُفضَّل حاصرات ß١ عند مرضى السكري.

- دسم البلازما : plasma lipoproteinينخفض مستوى البروتينات الدسمة عالية الكثافة HDL، ويرتفع مستوى الشحوم الثلاثيةTG عند استخدام حاصرات بيتا غير الانتقائية ولفترة طويلة. أما حاصرات ß1 فتأثيرها محدود على الدسم، فهي الخيار المستخدم عندما يُضطَر لحاصرات بيتا عند مرضى فرط دسم الدم.

- الوظيفة الجنسية: من غير المعتاد تأثرها باستخدام حاصرات بيتا عموماً.

- السحب المفاجئ: قد يكون الإيقاف المفاجئ لحاصرات بيتا خطراً لدى مرضى خناق الصدر أو بعيد احتشاء القلب، فالسحب يجب أن يجري تدريجياً حتى يُوصَل إلى الجرعة الدنيا، ويُستمَر بذلك عدة أيام.

التأثرات الجانبية لحاصرات بيتا غير الناجمة عن حصار مستقبلات بيتا الأدرينية Adverse reactions not certainly due to beta-adrenoceptor blockade:

مثل إحساس المريض بأنه ليس كما يرام، وسرعة التعب في الساقين، والإحساس بالإجهاد والاكتئاب، واضطراب النوم والأحلام المزعجة، وعدم الارتياح في الأنبوب الهضمي، والطفح.

التسمم بحاصرات بيتا Overdose

قد ينجم التسمم عن محاولة المريض تسميم نفسه بقصد الانتحار أو لسبب آخر. فيصاب ببطء قلب وحصار قلب وهبوط ضغط وقصور قلب منخفض النتاج قد يتطور نحو صدمةٍ قلبية. واحتمال الوفاة في حال تناول حاصرات بيتا التي لها فعلاً مخدر (ثبات كمون الغشاء الخلوي = التأثير المخدر الموضعي لبعض مستقبلات بيتا).

وقد يكون التشنج القصبي شديداً في حالة التسمم لدرجة قد يسبب الموت عند المرضى الذين لديهم آفة رئوية تحمل في طياتها تشنجاً قصبياً. وقد يحدث فقد وعي عند التسمم بحاصرات بيتا المنحلة في الدسم لكونها تخترق الجملة العصبية المركزية.

معالجة التسمم:

• الأتروبين Atropine: (٢,١ مغ/ جرعة تحميل وريدية/ واحدة أو اثنتين)؛ وذلك لإلغاء فعل نظير الودي الذي يشارك في بطء القلب. ولكن في الغالب يُحتاج إلى ناظم خطا مؤقت.

• الغلوكاغون Glucagon: له فعل مقوٍّ لقلوصية العضلة القلبية عن غير طريق المستقبلات الودية (التي هي محصورة أصلاً) والجرعة ٥٠-١٥٠مغ/كغ/ ضمن سيروم سكري ٥٪ تُعطَى وريدياً، ويمكن تكرارها بحسب الحاجة. ويجب استخدام الغلوكاغون في التسمم الشديد ومنذ البداية. وفي حال عدم تحسن المريض تُسرَّب مقلدات الودي وريدياً مثل إيزوبرينالين (Isoprenaline) بجرعة ٤ مكغ/ دقيقة، تُرفَع تدريجياً حتى تصبح سرعة القلب ٥٠-٧٠ ضربة/ دقيقة.

• ويمكن استخدام مقلدات الودي الأخرى تبعاً للمستقبلات التي يُراد تحفيزها (مستقبلات ß2 ،α، ß1 ). وتتضمن الأدوية المقلدة للودي: Dopexamine،dopamine ، dobutamine، epinephrine، norepinephrine.

• أما في التشنج القصبي فيمكن استخدام السالبوتامول، أما الأمينوفلّين فله تأثير مقوٍّ للعضلة القلبية، ولا علاقة لذلك بالودي؛ إضافة إلى تأثيره الموسع للقصبات، يجب أن يُعطَى ببطء بالوريد خشية هبوط الضغط الشرياني.

• وضع ناظم خطا قلبي مؤقت للسيطرة على بطء القلب.

قد يستمر علاج التسمم لعدة أيام، ويصبح الموت مستبعداً عند البدء الباكر بالعلاج.

التداخلات الدوائيةInteractions :

الحراك الدوائيpharmacokinetics (تعامل الجسم مع الدواء): عند إشراك حاصرات بيتا مع الأدوية التي تثبط الاستقلاب الكبدي (مثل: Cimitidine) يزداد مستوى تركيزها في الدم. كما أنها تنقص الاستقلاب الكبدي لأدوية أخرى مثل (الكلوربرومازين، والليدوكائين).

الديناميكية الدوائية pharmacodynamic (تعامل الجسم والدواء مع المرض): يتأثر الضغط الشرياني بالكاتيكولامينات التي تؤثر في كلٍّ من المستقبلات ألفا وبيتا، فحصار مستقبلات بيتا فقط يبقي مستقبلات ألفا حرة (وهي تتوسط التقبض الوعائي)، فيرتفع الضغط الشرياني ولا سيما عند وجود فرط ودي كما هو في ورم القواتم أو بعد الشدة. إن بعض الأدوية المضادة لاضطراب النظم قد تزيد من فعل حاصرات بيتا المسببة لبطء القلب وحصاراته وهبوط الضغط. وهذا ما يحدث عند إشراك الفيراباميل verapamilمع حاصرات بيتا؛ ولا سيما في حال وجود ضعف في قلوصية العضلة القلبية أو حصار أذيني بطيني.

معظم مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية NSAIDs تضعف من دور حاصرات بيتا في خفض الضغط الشرياني، كما يزداد انخفاض الضغط الشرياني عند مشاركة حاصرات بيتا مع أدوية خافضة للضغط من مثل (حاصرات الكلسيوم، حاصرات ألفا)، كما أن حاصرات بيتا غير الانتقائية تفاقم هبوط سكر الدم الناجم عن العلاج بالإنسولين أو مركّبات السلفونيل يوريا.

الحملPregnancy: قد تُستخدَم حاصرات بيتا في علاج ارتفاع الضغط في أثناء الحمل بما فيها حالات ما قبل الإرجاج pre-eclampsia (فهي غير مشوهة للجنين، لكن قد تحدد نمو الأجنة)، وسواءً استخدمت حاصرات بيتا المنحلة في الدسم أم الماء؛ فجميعها يصل إلى الجنين، ويسبب له بطء قلب كما يسبب نقص سكر الدم عند الوليد.

ملاحظات حول بعض الأدوية الحاصرة لمستقبلات بيتا:

- بروبرانولول Propranolol: متوفر بشكل عادي (يُعطَى ٢-٣ جرعات يومياً)، ومديد التحرر (جرعة واحدة يومياً). يُستخدَم وريدياً لعلاج اللانظميات السريعة أو فرط نشاط الدرق (الجرعة: ١مغ/IV /خلال دقيقة، يمكن تكرار الجرعة نفسها كل دقيقتين، الجرعة الكلية ١٠ مغ). ويجب أن يسبق ذلك إعطاء الأتروبين (١-٢ مغ/IV) خشية حدوث بطء القلب أو هبوط الضغط.

- أتينولول Atenololحاصر بيتا غير انتقائي، انتقائيته لمستقبلات ß2 يفوق ١٥مرّة ß1، يُستخدَم على نطاق واسع لعلاج خناق الصدر وارتفاع الضغط بجرعة (٥٠-١٠٠مغ/ فم/يومياً)، ويُتجنَب استخدامه إذا كانت التصفية الكلوية دون ١٠ مل/د .(عمره النصفي ٧ ساعات).

- بيزوبرولول Bisoprolol: هو أكثر انتقائية لمستقبلات ß1 من الأتينولول والنسبة (2 ß:ß1) (٥٠:١)، منحل بالدسم، (عمره النصفي ١١ ساعة)، جرعة البدء (٥ مغ/ فم/ يومياً)؛ لتجنب الشعور بالتعب، وللحصول على المزايا العلاجية لتأثيره الانتقائي لمستقبلات ß1. ولا حاجة لتعديل الجرعة عند وجود إصابة كلوية أو كبدية.

- نبيفولول Nebivolol: يشبه البيزوبرولول من حيث انحلاله في الدسم، (عمره النصفي ١٠ ساعات)، يتميز بانتقائيته الشديدة لمستقبلات ß1 والنسبة (2 ß:ß1) (٣٠٠:١)، ويتميز أيضاً بتأثيره الموسع للأوعية نتيجة تحريضه بطانة الأوعية على إفراز النترك أكسيد NO.

الأدوية التي تحصر كلّاً من مستقبلات ألفا وبيتا معاً Combined α1 & ß1-adrenoceptor-blocking drug:

لابيتالول Labetalol: هو مزيج من مركّبين نظيرين لبعضهما؛ أحدهما حاصر ß (غير انتقائي)، والآخر حاصر α. تأثيره المزدوج في الأوعية الدموية ينقص من خاصية التقبض الوعائي لحاصرات بيتا غير الانتقائية؛ لذلك من الناحية العملية محصلة تأثيره تشبه حاصرات ß١الانتقائية (انظر الجدول ١).

اللابيتالول أقل فعالية من الأتينولول والبيزوبرولول في العلاج العادي لارتفاع الضغط الشرياني، لكن له استعمالات خاصة. تأثيره الحاصر لمستقبلات بيتا أكبر ٤-١٠ مرات من تأثيره الحاصر لمستقبلات ألفا، وذلك تبعاً لاختلاف طريق الإعطاء.

يفيد اللابيتالول كخافض للضغط الشرياني في الحالات الإسعافية بإعطائه وريدياً، فحاصرات بيتا المعتادة تخفض الضغط تدريجياً، ويعود السبب جزئياً إلى التنبيه الانعكاسي لمستقبلات ألفا غير المحصورة بالكاتيكولامينات؛ مما يمنع هبوط الضغط في البدء. ويُفضَّل عادةً عند معظم مرضى الضغط المرتفع بما فيها الإسعافي خفض الضغط تدريجياً خشية تأذي الإرواء الكلوي والدماغي. لكن في حالات ترافق ارتفاع الضغط الإسعافي مع تسلخ الأوعية الكبيرة (تسلخ الأبهر aortic dissection) أو الاختلاج لا بد من خفض الضغط بسرعة.

قد يحدث هبوط ضغط قيامي postural hypotension، وهو من التأثيرات الجانبية لحاصرات ألفا الودية، وعادة ما يحدث ذلك في بدء العلاج ولا سيما عند زيادة الجرعة بسرعة، ولكن في الاستخدام المزمن يكون هبوط الضغط القيامي أقل شيوعاً لكون خفض الضغط يعتمد على حصار مستقبلات بيتا اعتماداً رئيساً.

يخفض اللابيتالول ارتفاع الضغط المرافق للنشوة orgasm عند المرأة.

(العمر النصفي للابيتالول ٤ ساعات)، يُستقلَب بسرعة في الكبد من المرور الأول، يُعطَى فموياً مرتين يومياً بجرعة (١٠٠-٨٠٠ مغ). للسيطرة على الضغط بسرعة في الحالات الإسعافية يُستخدَم التسريب الوريدي بجرعة ١مغ/دقيقة، وتُرفَع الجرعة تدريجياً كل نصف ساعة بحسب الحاجة. في حال حدوث بطء قلب يمكن إعطاء الأتروبين بجرعة تحميل bolus وريدي )٦٠٠ مكغ(، يمكن تكرارها بحسب الحاجة. يوقف تسريب اللابيتالول عند السيطرة على الضغط والذي يكون عادة عند الوصول إلى جرعة ٢٠٠ مغ أو أقل، ويستأنف تسريبه عند الحاجة حتى يُستبدَل بالإعطاء الوريدي الفموي.

استخدامات أدوية حاصرات ألفا Uses of α-adrenoceptor-blocking drugs

- ارتفاع الضغط الشرياني:

• أساسي essential: دوكسازوسينdoxazosin ، لابيتالول Labetalol.

• فيوكروموسيتوما (ورم القواتم) فينوكسي بنزامين Phenoxybenzamine; فنتولامين phentolamine (عند هجمة الضغط الحاد).

- الأمراض الوعائية المحيطية.

- ضخامة الموثة الحميدة (لإرخاء العضلات الملس للمحفظة الخارجية التي تشارك في إعاقة التبول).

- الحصيات الحالبية.

محمود شعبان