امراض وراثيه صبغيه جسديه متنحيه

-

الأمراض الوراثية الصبغية الجسدية المتنحية

Autosomal recessive genetic diseases

محمد علي عجلوني

	فرط التنسج الكظري الخِلقي congenital adrenal hyperplasia	التليف الكيسي cystic fibrosis
	حمى البحر الأبيض المتوسط العائلية familial Mediterranean fever.	الداء المنجلي sickle cell anemia
	فقر دم فنكوني Fanconi anemia	التالاسيميا thalassemia
	رنح فريدرايخ Fredreich ataxia	بيلة الفينيل كيتون
	ارتفاع الغالاكتوز في الدم galactosemia	داء تاي-ساكس Tay-Sachs disease
	داء غوشر Gaucher disease	متلازمة الرَّنَح و توسع الشعيرات ataxia-telangiectasia syndrome
	تهدل الجلد الخلقي	أدواء اختزان الغليكوجين glycogen storage disease
	السماك الشائع	الصمم الوراثي hereditary hearing loss
	داء ترسب الأصبغة الدموي	أدواء عديد السكاريد المخاطي mucopolysaccharidosis

 

1 - التليف الكيسي cystic fibrosis

يُعدّ التليف الكيسي أكثر الأمرض الوراثية المميتة شيوعاً في شعوب شمالي أوربا والولايات المتحدة حيث يحمل فرد واحد من كل 25 فرداً منهم جين المرض، ويصاب به واحد من كل 2500، في حين يصاب 1من كل 19000 في شعوب آسيا.

يورَّث التليف الكيسي بطراز صبغي جسدي متنحٍّ, ويتوضع جين المرض في الذراع الطويلة من الصبغي 7 . يرِّمز الجين بروتيناً يكوِّن قناة كلور ينظم عمله إنزيم cAMP، يسمى هذا البروتين بروتين التليف الكيسي العابر للغشاء والمنظِّم للعبور (CFTR) cystic fibrosis transmembrane conductance regulat

الشكل (1) شكل يبيّن البنية المفترضة لبروتين CFTR. يحوي البروتين 1480 حمضاً أمينيّاً وعدداً من الميادين المنفصلة الكروية والعابرة للغشاء. يعتمد تفعيل CFTR على الفسفتة, ولا سيما عبر البروتين كيناز A. نشاط القناة محكوم بالميدانين الرابطين للنكليوتيد اللذين ينظمان فتح القناة. يرسو المطراف الكربوكسيلي (المكون من تريونين وأرجينين و لوسين) بتآثر رابط لـPDZ مع الهيكل الخلوي محفوظة في تقارب شديد فيما بينها (الخطوط المتقطعة) إلى عدد من البروتينات المهمة. تؤثر هذه البروتينات المرافقة في وظائف CFTR التي تضم التوصيل وتنظيم القنوات الأخرى والتنبيغ الإشعاري والتوضع على الغشاء البلازمي القمي. يحوي كل ميدان عابر للغشاء 6 حلزات ألفا عابرة للغشاء تشكل أجزاء منها المسام الممرر للكلور. الميدان التنظيمي هو مكان فسفتة بروتين كيناز A. تحدث الطفرة F508del الشائعة على سطح الميدان الرابط للنكليوتيد 1.

الآلية الإمراضية:

يتوضع البروتين في قمة غشاء الخلايا الظهارية للطرق الهوائية والقنوات الصفراوية والأمعاء والقناة الناقلة للمني والغدد العرقية والقنوات المعثكلية (البنكرياسية). تؤدي طفرة في الجين إلى خلل في بنية البروتين واختلال عمله في إفراز شاردة الكلور من الطبقة تحت المخاطية إلى قمة الخلايا الظهارية، فتتراكم الشاردة في الطبقة تحت المخاطية حابسة معها الماء؛ مما يؤدي إلى عدم كفاية إفراز الماء في اللمعة؛ ومن ثم تزداد لزوجة المفرزات سادّةً بذلك القناة ومسببة أعراض المرض. وصفت نحو 1900 طفرة في جين CFTR، أكثرها شيوعاً طفرة خبن الجين deletion (F508del).

الأعراض:

يسبب الاختلاف الكبير في طفرات الجين والعوامل البيئية اختلافاً كبيراً في مدى إصابة الرئتين والمعثكلة والأجهزة الأخرى، لذلك فإن طيف أعراض المرض واسع مع سيطرة الأعراض التنفسية والهضمية.

الأعراض التنفسية: السعال هو العرض التنفسي الأكثر مشاهدة، وترافقه أخماج متكررة في الطرق التنفسية التي تؤدي في نهاية الأمر إلى القصور التنفسي.

الأعراض الهضمية: يعاني 10-15% من الولدان المصابين بالتليف الكيسي انسدادَ اللفائفيileum (الجزء الثالث والأطول من الأمعاء الدقيقة) بالعِقي meconium، فيعاني الوليد انتفاخ البطن والقياء وعدم خروج العقي في الأربع والعشرين ساعة إلى الثماني والأربعين ساعة الأولى من الحياة.

يبدي أكثر من 85% من الأطفال المرضى أعراض سوء امتصاص بروتيني ودهني ناجم عن قصور غدد المعثكلة الخارجية الإفراز، وتشمل أعراضها تغوطاً دهنياً كبير الحجم متكرراً مع عدم زيادة الوزن؛ على الرغم من الوارد الطعامي الجيد كما يعاني المرضى أرياحاً غزيرة. وبالفحص السريري يظهر في المريض تمدد (بروز) البطن, ونقص الكتلة العضلية, وسوء النمو وتأخر النضج.

السكري والتهاب المعثكلة المرتبطان بالتليف الكيسي:

السبيل البولي التناسلي: يغلب أن يتأخر النضج الجنسي مدة سنتين وسطياً. يكون أكثر من 95% من الذكور المصابين فاقدي النطاف؛ لكن يحافظ المرضى على الوظيفة الجنسية عامة.

الغدد العرقية: يؤهب فقد الملح المفرط في العرق عند الأطفال الصغار لنوبات من نفاد الملح؛ ولا سيما في أثناء نوبات التهابات المعدة والأمعاء وفي الطقس الحار. يُظهر هؤلاء الأطفال قُلاءً ناقص الكلور ويشكل نقص الصوديوم عامل اختطار؛ ولا سيما في المناخات الحارة. كثيراً ما يلاحظ الآباء بلورات الثلج على جلد أطفالهم، وقد يشعرون بالطعم المالح عند تقبيلهم.

التشخيص والتقييم:

يلخص الجدول التالي المعايير التشخيصية للتليف الكيسي:

المعايير التشخيصية للتليف الكيسي

وجود ملامح سريرية نموذجية (تنفسية أو معدية معوية أو بولية تناسلية). أو قصة تليف كيسي في شقيق. أو اختبار تحري وليد إيجابي. إضافة إلى: دليل مخبري على وجود خلل في وظيفة بروتين CFTR. أو تركيزين مرتفعين لشاردة كلور العرق في يومين منفصلين. أو تحديد طفرتين في جين CF.

المعالجة:

تشمل المعالجة: الصادات لمعالجة الأخماج، والإنزيمات المعيضة، والمعالجة الفيزيائية والمراقبة الدورية للتدخل الفعال والمبكر حين اللزوم.

التوعية الوراثية: 1-اختطار عودة المرض في العائلة في الحالات التالية: 1- إن إصابة الشخص بالمرض يعني أن كلاً من والديه يحمل طفرة الجين CFTR: - وفي هذه الحالة يحتمل إنجاب شقيق مصاب بالمرض بنسبة 25%. – يحتمل إنجاب شقيق حامل لطفرة واحدة للمرض بنسبة 50%. 2- إذا كان قرين المريض سليماً وغير حامل لطفرة واحدة؛ يكون احتمال إنجاب طفل مصاب بالمرض نادراً جداً، ولكن يكون جميع أبناء المصاب في هذه الحالة حَمَلة carrier. 2- التشخيص قبل الولادة: أ‌-التشخيص الجزيئي بتحري طفرة في جين التليف الكيسي في الخلايا الجنينية التي يُحصل عليها ببزل السلى amniocentesis في الأسبوع 15-18 من الحمل أو من أخذ عينة من الزغابات المشيمية  chorionic villus sanpling (CVS)  في الأسبوع العاشر من الحمل. ب‌-التشخيص الجزيئي قبل التعشيش: يجرى على خلية واحدة يُحصل عليها بعد تلقيح بيضة الأم بنطفة الأب في المخبر، فإذا تبين أن البيضة الملقحة تحمل طفرتي الجين؛ لا تزرع في رحم الأم، وتزرع البيضة الملقحة السليمة.

2- الداء المنجلي

Sickle cell anemia

هو أكثر الأمراض الوراثية الأحادية الجين شيوعاً في الأمريكيين الأفارقة؛ إذ يصيب واحداً من 375 فرداً من أصل إفريقي. كما أنه شائع في سورية ولا سيما في المنطقة الساحلية. يورث بطراز صبغي جسدي متنحٍّ، وينجم عن طفرة نقطية في النوكليوتيد الثاني من الرامزة 6 من جين β globin المتوضع على الصبغي 11. يسبب استبدال الحمض الأميني الغلوتامين GTG بالفالين GAG في النوكليوتيد إنتاج هيموغلوبين شاذ يسمى الهيموغلوبين المنجلي أو الهيموغلوبين S الذي يَتبلمَر polymerisation بعد نزع الأكسجين منه مغيراً شكل الكرية الحمراء فتصبح منجلية الشكل بعد أن كانت محدبة الوجهين، فلا تستطيع عبور الأوعية الدموية الدقيقة، فتسدها سداً متقطعاً أو دائماً مسببة نقص تروية نسيجية وخللاً حاداً ومزمناً في وظائف أعضاء الجسم, كما يُقصّر عمر الكرية الحمراء المنجلية؛ مما يؤدي إلى فقر الدم الانحلالي.

يكون المصاب بفقر الدم المنجلي متماثل الألائل homozygote أي HB SS؛ إذ تصل عنده نسبة الهيموغلوبين المنجلي إلى نحو 90%، وينجم عن وراثة جين الهيموغلوبين S من كلا الوالدين اللذين يكونان حاملين للمرض.

يكون نحو ثلث المصابين بفقر الدم المنجلي متغايري الألائل المركّبcompound heterozygote، فيرث المريض إضافة إلى أليل الهيموغلوبين S أليلاً طافراً آخر مثل بيتا تالاسيميا b-thalassemia , أو هيموغلوبين C, أو هيموغلوبين D لوس أنجلوس, أو هيموغلوبين E, أو هيموغلوبين O العربي. وتسيطر في هؤلاء المرضى أعراض فقر الدم المنجلي؛ لأن كميات الهيموغلوبين المذكورة المرافقة قليلة (أقل من 50% من مجمل هيموغلوبين الكرية الحمراء)، ويسمى مرضهم الداء المنجلي. يكون لجزيء الهيموغلوبين الطبيعي في الكريات الحمر شكل عالي النوعية يسمح له بنقل الأكسجين في الجسم، ولا تتآثر جزيئات الهيموغلوبين الواحدة مع الأخرى, في حين يؤدي وجود الهيموغلوبين S إلى تغيرات شكلية في "رباعية قسيمات" tetramer الهيموغلوبين (يتألف جزيء الهيموغلوبين الطبيعي من 4 سلاسل غلوبين: اثنتان ألفا، واثنتان بيتا)، وفي حالة نقص الأكسجين تتآثر جزيئات الهيموغلوبين S فيما بينها مشكلة بُلْمرات polymers قاسية معطية الكريات الحمر شكلها المنجلي المميز.

المظاهر السريرية لفقر الدم المنجلي HB SS

الألم المنجلي: الملمح السريري الرئيس لفقر الدم المنجلي هو الألم المرتبط بالانسداد الوعائي الحاد وهو ألم لا يهدأ، يحدث في أي جزء من الجسم؛ ولا سيما في العظام، وهو أكثرها حدوثاً، وفي الصدر (ألم جنبي) وفي البطن وغيرها. يرافق الألم حمى معتدلة تستمر عدة ساعات حتى عدة أيام. ومن العوامل المؤهبة لحدوث النوبة الخمج والتجفاف والتعرض للبرد والطمث والولادة.

المضاعفات:

1-نوبة انعدام التنسج Aplastic Crisis.

2- الاحتجاز الطحالي Splenic Sequestration.

3- الأخماج ولا سيما الأخماج الرئوية.

4- الحوادث الوعائية الدماغية.

5- المضاعفات العظمية مثل متلازمة اليد والقدم (الشكل2).

 

الشكل (2): طفل مصاب بفقر دم منجلي يُظهر متلازمة اليد والقدم (التهاب الإصبع)

 

التشخيص:

يوضع التشخيص عادةً برحلان الخضاب. أما التشخيص الجزيئي؛ فيستخدم لتشخيص فقر الدم المنجلي قبل الولادي.

العلاج:

أ‌-الهيدروكسييوريا هودواء مثبطللنقي، وهوالدواء الوحيدالثابت الفعاليةفي إنقاصتواتر نوباتالألم المنجلي.

ب_ زرعالخلايا الجِذعيةالمكونة للدم: hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) هوالعلاج الشافيالوحيد لفقرالدم المنجلي.

ج- نقل كرياتالدم الحمر: يستخدم فيعلاج المضاعفاتالحادة كالمتلازمةالصدرية الحادة, ونوبة انعدامالتنسج, والسكتةالحادة والاحتجازالطحالي.

الخَلَّةالمنجلية sickle cell trait:

يتأثر إنتاج الهيموغلوبين S بعددجيناتα-thalassemia الموجودة وغيرها وبكمية HB S. بالتعريفإذا كان مستوىالهيموغلوبين S فيالأفراد أقل من50%؛ يقال: إنهم مصابون بالخلَّة المنجلية، ويكونعمرهم المتوقعطبيعياً،ويندر جداًأن تظهرفيهم مضاعفاتخطرة.

التوعيةالوراثية:

ا- اختطارالتوريث:

أ‌-إن الإصابةبفقر الدمالمنجلي متماثلالألائل HB SS: يعني أنالمصاب ورثأليلاً طافراًمن كلاوالديه.

أَ-في هذه الحالة يقدر احتمالإصابة أبناءالمريض بالمرض بـ25%.

بَ - اختطارإصابة أولادالمريض متماثلي الألائل بالمرضمهملة؛ إذا كانالقرينغير حامل للطفرة، لكنجميع أولادالمصاب يكونونحَمَلة.

التشخيصقبلالولادة:

ممكنبتحليل DNA الخلاياالجنينية التيتؤخذ منبزل السلى amniocentesis أوخزعة الزغاباتالمشيمائية CVS.

يجب قبل تحليل دنا الجنين تحديد طفرات الوالدين الحاملَين. الاستشارة الوراثية الرسمية ضرورية؛ إذا كانت الأم حاملة لكن الأب غير موجود أو لا يعرف إن كان حاملاً المرض أو لا.

التشخيص الجزيئي قبل التعشيش:

قابل للتطبيق باستخدام طرائق PCR وrestriction fragmente length polymorphism (RFLP) علىخلية جنينيةواحدة.

3-التالاسيميا

هومجموعة منالاضطراباتالجينية تتشاركفيما بينهابخلل فيإنتاج سلاسلالغلوبين وحدوثعدم توازنبين إنتاجالسلاسل αو السلاسل βالمشكلتين لجزيءالهيموغلوبين. تنجممتلازمات بيتاتالاسيميا عننقص إنتاجالسلاسل بيتاغلوبين؛ ممايؤدي إلىزيادة نسبيةفي السلاسلألفا غلوبين،كما تنتجمتلازمات التالاسيميا αعن نقصإنتاج السلاسل α.

تسببأكثر من 200طفرةنقص الغلوبينأو غيابإنتاجه. ومعأن معظمالطفرات نادرة؛فهي تشكلأكثر 20 طفرة شيوعاً 80% منأمراضالتالاسيمياالمعروفة والمنتشرةفي أنحاءالعالم.

يحمل 3% من سكانالعالم أليلاًطافراً فيجين بيتاتالاسيميا. يورَّثمرض التالاسيميابطراز وراثيصبغي جسديمتنحٍّ.

يشيعألفا تالاسيميافي شعوبإفريقيا والهندالصينية وماليزياوالصين فيحين يشيعبيتا تالاسيميافي الشعوبالإفريقية وشعوبالشرق الأقصىوالشرق الأوسطوشبه القارةالأسيوية.

التظاهراتالسريريةلبيتاتالاسيميا:

تعتمدالأعراض علىغياب سلاسل بيتا (β⁰) أونقص تركيبالسلسلة بيتاغلوبين(⁺β) في الهيموغلوبين.

1- التالاسيميا بيتاالكبرىأو فقردم كوليأو التالاسيميابيتا متماثلةالألائل: تنجمعن وراثةالطفل المصابأليلين طافرين- واحداًمن كلوالد- وكل أليلمنهما محمولعلى الصبغي 11 الذي يرمِّزبروتين السلسلةبيتا منالهيموغلوبين. تبدأأعراض المرضبالظهور في سن بين 6-12شهراًمن العمر،ويظهر التشخيصجلياً بعمرالسنتين حينتتجلى الأعراضبفقر الدموالشحوبوالتعب وتأخرالنمو وضخامةالبطن الناجمةعن الضخامةالكبدية الطحالية, والخمج, واليرقان. يظهر في سنالطفولة وفي البالغين فقرالدم الشديد والخمج والتعبوتأخر النمووالوجه المميزللمرض (فرطتنسج الفكالعلوي, تسطحجسر الأنف, بروز الجبهة)وضخامة الكبدوالطحال وضخامةالقلب والألمالبطني وقرحاتالساقين وتخلخلالعظم وتحميل الحديد المفرطفي أجهزةجسم المريض. يكون هؤلاءالمرضى فياختطار مهملإصابتهم بخمجكاسح مميتيحدث غالباًبعد استئصالالطحال. يستلزمفقر الدمالشديد نقلالدم المتكرر. وسطي حياةالأطفال المصابينبفقر دمكولي cooley غيرالمعالجين أقلمن أربعسنوات.

2- التالاسيميا الوسطى intermediate (متغيرةالألائل المركّبةcompound heterozygote ): تنجم عنوراثة طفرتين: واحدةوخيمة وواحدةخفيفة أوعن وراثةطفرتين خفيفتي التأثير،أو تنجمأحياناً عنوراثة توليفاتمعقدة كالتالاسيمياألفا وبيتا.

الأعراضالسريرية: هيضخامةالقلب وتخلخلالعظام والكسوروالتهاب المفصل, وفي بعضالحالات ضخامةالطحال وفقرالدم الذيلا يتطلبنقل الدمالمزمن.

3- التالاسيميا الصغرى T.minor (خلةالتالاسيميابيتا أوالتالاسيميابيتا متغايرةالألائلheterozygote ): يحملالفرد أليلاًطافراً وأليلاًطبيعياً فيجين بيتاغلوبين. يكون المريض لا عرضياًP لكنهقد يعانيفقر دمخفيفاً.

 4- حاملبيتاتالاسيميا الصامت:لا يشكو أعراضاً باستثناءوجود انخفاضمشعرات الكرياتالحمر في المريض،تكون الطفرةالمسببة منالنمط الخفيفجداً،وتمثل β⁺-thalassemia.

تشخيصالتالاسيميابيتا:

تُشخَّصالتالاسيميابيتا الكبرىبرحلان الهيموغلوبينالذي قديكشف المرضمبكراً بتحريالِولدان حيثتكشف سيطرةالهيموغلوبينالجنيني HB F (2% A2 و 98% F). يعاني الرضع بعد مرحلة الوليد فقر الدم الانحلالي المترقي, وفي لطاخة الدم المحيطي تكون الكريات الحمر صغيرة, ناقصة الصباغ, منواة, كما يشاهد تبكل الكريات المتفاوت anisopoikilocytosis (كريات حمر متطاولة أو على شكل قطرة الدمع).

يعتمد التشخيص في التالاسيميا بيتا الوسطى على تركيز متوسط لهيموغلوبين المريض وفقر الدم الصغير الكريات وتركيز الهيموغلوبين الجنيني بين 70-95% و HBA2 2% وأثر من HB A.

فقر الدم خفيف جداً في التالاسيميا الصغرى, مع ارتفاع الهيموغلوبين A2 وتركيزالهيوغلوبين F مرتفععلى نحو متفاوت.ويعتمد تشخيص التالاسيميا الصامتة على ارتفاع الهيموغلوبين A2 (A2 = 3.3-3.5%).

يوصىبعدم الاكتفاءبرحلان الهيموغلوبينفي تشخيصالتالاسيميا،ويتأكد التشخيصبكشف طفراتجين بيتاغلوبين معكشف (المعدِّلاتالجينية الشائعة gene modifiers للنمط الظاهري)وإحالة عيناتالدنا DNA إلىمخبر مرجعي؛مع إجراءالاختباراتللوالدين ولأفرادالعائلة.يجب بعدوضع التشخيصالنهائي أنتخضع العائلةللتوعية الوراثية.

تدبيرالتالاسيميا ومعالجتها:

يجب إثبات تشخيص التالاسيمياسريرياً ومخبرياًقبل البدء بعلاج المريض الذي يعتمد على نقل الدم المتكرر.ينقل الدمبفترات 3-4أسابيع وسطياً بحيث يُحافَظعلى هيموغلوبينقبل النقلبين 9,5 و 10,5 غ\دل. يراقب حمل الحديد المفرط، ويجب البدء بالمعالجة الخالبة للحديد منذ أن يصبح المريض مفرط الحمل بوضوح، الأمر الذي يحدث بعد سنة من بدء نقل الدم، ويكون فرّيتين ferretin المصل أكثر من 1000 نانوغرام\مل.

التوعيةالوراثية:

1 - اختطار التوريث:

أ‌-احتمال إصابة شقيقالمريض: 25%>

ب‌- احتمال إصابة أبناءالمريض: لاخطورة إلاإذا كانالقرين حاملاًطفرة جينالبيتا غلوبين؛إذ يصبحاحتمال إنجابطفل مصاب50% وطفلحامل للمرض50%.

2- التشخيص قبلالولادي: متوفرللعائلات ذواتاختطار إصابتهمببيتا تالاسيمياالكبرى بعدالتأكد منأن الوالدينحملة بالتشخيصالجزيئي. يجريالتشخيص الجزيئيفي الجنينعلى خلاياجنينية تؤخذببزل السلىأو منعينات من الزغاباتالمشيمائية, كمايمكن تحريطفرات جينبيتا غلوبينعلى خلاياجنينية تؤخذ مندمالأم الحامل. التشخيص الجزيئيقبل الولاديمعقد بسبب وجودالتعدد الأليليلطفرات التالاسيميا (وجود أكثرمن 200طفرة).

3- يتوفر التشخيصالوراثي منذ إجراء الإلقاح في الأنبوبقبل التعشيشللحمول ذاتالخطورة،ويتطلب مسبّقاً تحديدالطفرات المسببةللمرض فيالعائلة.

4 - بيلة الفينيل كيتون

 (PKU)phenyl keton uria

- تورث بنمطصبغي جسديمتنحٍّ، ويكونالوالدان حَمَلةبالضرورة.

- العيب الأساسي: ينجم المرض عن طفرة في جين (PAH)phenyl alanine hydroxylase  المتوضع على الذراع الطويلة من الصبغي 12 (12q24.1)؛ إذ تسبب هذه الطفرة خللاً في إنزيم PAH؛ مما يؤدي إلى ارتفاع تركيز حمض أمين فنيل ألانين بسبب غياب التحفيز الضروري لقلب الفينيلألانين إلىتيروزين.

- حُدِّدت أكثرمن 400طفرة مختلفةفي جين بيلة الفنيل كيتون PAH (خُبون deletions وغُروز insertion وطفرات مُغَلِّطة missense وطفرات مضفرة splicing وطفرات هُرائيةnonsense ).

المظاهرالسريرية:

يعاني المرضى تخلفاًعقلياً عميقاً, وعجزاً نفسياًحركياً, وصغرالرأس, وتأخرالكلام, ونوباتاختلاج, ويكونلون الجلدوالشعر والعيونفاتحاً بسببنقص تشكلصباغ الميلانينالناجم عنعدم تشكلالتيروزين (الشكل 3). تفوح رائحةالعفن أوالبول منالجسم بسببإفراغ حمضفينيل أسيتيكفي العرقوالبول. يلاحظأحياناً القيءوالهيوجية والأكزيمة, وموجودات عصبيةخفيفة حتىفي الأطفالالمعالجين،وتتجلى بمنعكساتمفرطة التوتر, والرعاش القصدي, أما المشاكلالسلوكية فتتظاهرعلى شكلسلوكيات شبيهةبالذاتوية autism, وفرطالنشاط, والهياجوالعدوانية.

 

 

الشكل (3) يبين ثلاثة رجال مصابين بـPKU غير معالجين يُظهرون درجات مختلفة من التخلف العقلي.

 

ومن أشكال بيلة الفنيل كيتون شكل خاصبالأطفال يسمى بيلة الفنيل كيتون الأمومية maternal phenyl ketoneuria تكون فيه الأم الحامل مصابة بالمرض، ولا تعالج معالجة كافية، فينتقل الفنيل ألانين إليه عبر المشيمة مسبباً المرض مع أنه سليم جينياً (الشكل 4).

الشكل (4) أم مصابة بـPKU غير مطاوعة للعلاج و طفلها المصاب بصغر رأس و تخلف عقلي.

 

تشمل الأعراض الظاهرة في الجنين ثم الوليد تأخر النمو داخل الرحم وصغر الرأس وتشوهات قلبية. وبعد الولادة يتأخر النمو وتبدو أعراض عصبية وتأخر نفسي حركي وتشوهات وجهية خلقية خفيفة.

ولتجنب الإصابة بهذا المرض في الأطفال يوصى بالمحافظة على مستوى الفنيل ألانين في الدم بين 2-6 مغ/دل.

التشخيص:

يجريتحري الولدانالشامل فيبقعة دممأخوذة منعقب الوليدللكشف، كمايمكن تطبيقطريقة مقياسالطيف الكتليالترادفي Tandem mass spectrometry.يهدف التشخيصالجزيئي إلى إثبات تشخيصالمرض وكشفالحامل فيأقارب المريضوالتشخيص قبلالولادي، وتُحدّدالطفرة بطرائقالبيولوجياالجزيئية المختلفة.

المعالجة:

الأساسفي علاج PKU هونظام غذائيمنخفض الفينيلألانين (الشكل 5).

الشكل (5) يبين ثلاث إناث معالجات علاجاً ناجحاً: من اليسار إلى اليمين: الأولى بعمر 4 سنوات, الثانية بعمر 6 سنوات, الثالثة بعمر 16 سنة.

 

التوعيةالوراثية:

1- اختطار إصابة أفراد العائلة:

اً) شقيق المريض:

أ- يصاب شقيق المريض بنسبة 25% من الحالات.

ب-يصاب شقيقحامل للمرض بنسبة 50%.

ج- ويبقى شقيق المريض سليماً في25%.

2ً) ذرية المريض: ليس هناك احتمالأن يورِّث حامل المرض المرضَلأبنائه إلا إذا كان القرين حاملاً المرض،وعندها يحتملإصابة الجنين بنسبة 50% وأن يحملالمرض 50%.

3ً) كلأبناءالأمهات المصاباتببيلة الفينيلكيتون حَمَلةبالضرورة، ولماكان احتمالأن يكونالأب حاملاًللطفرة هو 1/30 بحسب الإحصائيات العلمية؛ يكون احتمالأن تلدالأم طفلاًمصاباً بالمرض بنسبة 1/60 (1\2 ­× 1\30).

2- التشخيص قبل الولادي:

أ‌-تشير بعض العلامات المشاهدة بتخطيط الصدى ultrasonography في الجنين (مثل تأخر نمو داخل الرحم, وصغر الرأس والتشوه القلبي) إلى PKU  أمومي.

ب‌- تحليل طفرات جين PAH علىالخلايا الجنينيةالتي تؤخذببزل السلىأو بخزعةالزغابات المشيمائية CVS شريطةأن تحددالطفرة مسبّقاًفي أحدأفراد العائلة. كما يمكنتحديد الطفرةتحديداً غيرمباشر حينعدم القدرةعلى تحديدالطفرة المباشربواسمات جينية genetic markers.

ج - التشخيص الجزيئيقبل التعشيشمتوفر حين إمكان تحديدالطفرة فيالعائلة.

ومن أشكال بيلة الفينيل كيتون شكل خاص بالحوامل يسمى بيلة الفينيل كيتون الأمومية؛ تؤديالاضطراباتالناجمة عنارتفاع الفينيلألانين فيدم الحبلى  إلىتأخر نموداخل الرحموصغرالرأس وتشوهاتقلبية وتأخرنمو بعدالولادة وأعراضعصبية وتأخرنفسي حركي وملامح تشوهاتوجهية قحفيةخفيفة, لذلكيوصى بالمحافظةعلى مستوىفينيل ألانينفي دمالحامل بين 2-6مغ\دل.

5 - داء تاي ساكس

Tay-Sachs Disease

اضطرابوراثي عصبيتنكسي ينجمعن اختزانالـ GM2 gangliosides المفرط ضمنيحلولات lysosoms الخلايا، سببهعوز إنزيم hexosaminidase A..

وراثياتالمرض وعيوبهالأساسية:

1- يورث بطرازصبغي جسديمتنحٍّ.

2- العيبالكيميائي الحيوي: عوز نظير إنزيمي isoenzyme هو hexosaminidase .A.

3- الأساسالجيني: طفراتفي جين HEXA الموجودعلى الذراعالطويلةمن الصبغيالخامس عشر ( 15q23-q24)الذي يؤدي إلى عوز HEX A (αβ). حُدِّد أكثر من 100 طفرة في جين هذا المرض (HEXA) الذي يشيع في اليهود الأشكيناز.

التظاهراتالسريرية:

يبدوالرضع المصابونطبيعيين حتىنحو ستةأشهر منالعمر باستثناءرد فعلمبالغ فيهتجاه الضجيجيكون واضحاًبعد فترةوجيزة منالولادة. يبدأبعد ذلكظهور تأخرالتطور الحركيالنفسي, وبعمرالسنة يفقدالمرضى القدرةعلى الوقوفوالجلوس والكلام. ثم تظهرالاختلاجاتوالعمى والصمموبقعة الكرزةالحمراء في كلالمرضىتقريباً (الشكل 6)، وهي بقعة حمراء في قعر العين ترى بالتنظير ناجمة عن ترسب مادة شحمية في هذه المنطقة من الشبكية.

الشكل (6) يبدي البقعة الحمراء الكرزية في النقرة المركزية من البقعة الشبكية من قعر عين رضيع مصاب بمرض تاي ساكس.

 

التشخيص:

يوضع التشخيص بعيارالإنزيم فيالمصل أوالكريات البيض،وإذا كانتالنتيجة غيرطبيعية؛ يؤكدالتشخيص بتحريالطفرة.

التدبير:

داعمعلى نحو رئيسكالإماهة والتغذيةالكافيتين, ومعالجةالأخماج وحمايةالطرق الهوائيةوالسيطرة علىالاختلاجاتوالوقاية منالإمساك.

التوعية الوراثية:

احتمالاختطار حدوثالمرض فيشقيق المريض: 25%، ولا يبقىالمريض حياًإلى سنالإنجاب.

يجريالتشخيص قبلالولادي إذاأبدت معايرةإنزيم HEX A حالةتخالف الألائلفي الأبوين،ثم يُجرىالتحليل الإنزيمي (غياب الإنزيم) على الخلاياالأمنيوسيةأو علىخلايا الزغاباتالمشيمية المزروعة. كما يمكنإجراء تحليل DNA إذاحددت إحدىالطفرات الشائعةفي العائلة،وهي الطريقةالمفضلة، وأقلعرضة للخطأ. التشخيص الجزيئيقبل التعشيشمتوفر.

6 - متلازمة الرنح وتوسع الشعيرات

Ataxia-Telangiectasia syndrome

تُعدّ هذه المتلازمة أكثر أسباب الرنحالمخيخي فيسن الطفولة شيوعاً،ويقدر انتشارها بنسبة 1 من 40.000-100.000 ولادةحية.

وراثياتالمرض والعيوبالأساسية:

1- يورث بطرازصبغي جسديمتنحٍّ.

2- وجود تعدد جيني،فهناك خمسةجينات على الأقلتسبب المرض.

3- السبب: طفراتفي جين ATM المتوضعفي11q22.3؛إذ يفقدالمرضى وظيفةبروتين هذاالجين بالكامل. تنجم معظم حالات المرض عن عدد صغيرمن الطفرات.

- الفيزيولوجيا المرضية:ارتفاع حساسيةخلايا المريضتجاه أشعة X وبعضالمواد الكيميائيةالمحاكية للإشعاع ارتفاعاً شاذاً؛مما يؤديإلى حصولكسور فيالصبغيات وفيشِقّ الصبغي chromatid, فيحين تكونحساسيتها تجاهالتشعيع فوقالبنفسجي طبيعية.

يراوحطيف طفراتجين ATM بينهُرائيةnonsense  تسببجدع البروتين truncated, ومُغلّطة, ومضفرة, ومؤسِّسة founder, وجديدة. وتختلف شدة الأعراض وسير المرض باختلاف الطفرة المسببة.

الأعراضالسريرية:

الرَّنَحالمخيخي هوالعرض المُنبئ،وهو بطيءالترقي, يسبقفيه الرنحالجذعي رنحالأطراف وعدمالتناسق المحيطي, ويكون ترنحالرأس والجذعحين الوقوفوالجلوس هوالعلامة المبكرةللمرض. أكثرما يصيبتوسع الشعيرات: شعيرات الملتحمةالعينية, يليهاالأنف, والأذن, وخلف الركبة،وتلاحظ فيعمر بين 3-6سنوات؛أي بعدسنوات قليلةمن ظهورالرنح (الشكل 7).

الشكل (7) ذكر مصاب برنح توسع الشعيرات لديه توسع شعيرات في الملتحمة ومرض رئوي مزمن يتطلب الدعم بالأكسجين.

 

 

 

تكثرإصابة المرضىبأخماج رئويةوجيبية, وتكون التوتة (التيموس) فيهمصغيرة تشبه التوتة المُضغيةمع مايرافق ذلكمن مشاكللعيوب فيالمناعة الخِلطيةوالخلوية. تؤلفالخباثة السببالثاني للوفاةفي سناليفع بعدتوسع القصباتالمعرقل بالتهابالرئة؛إذ يصاب نحوثلث المرضىبخباثة علىرأسها الخباثةالدموية, كمايبدو في المرضىمظهر التشيخ ageing المبكر, وانتشار الشعرالرمادي, والتبدلاتالصباغية فيالجلد.

التشخيص:

يوضع التشخيص بوجودعيوب مناعيةخلطية وخلوية, وارتفاع مستوىألفا فيتوبروتين alpha pheto protein, وارتفاعالمستوى المصليلـلمستضد المضغيالسرطاني antigen embryonic cancer, وتحليلالطفرة فيجين ATM, والكسورالصبغية العفويةفي تحليلالصبغيات, والموجوداتالنوعية فيتخطيط العينين الكهربائي.

التدبير:

ليس هناك علاج شافٍ. تعالج الأخماجبالصادات, ويتوقىمنها بإعطاءالغلوبولينالمناعي بانتظام, ويُشدّدعلى النظافةالصحية الصارمةللوقاية منالإصابات الرئويةفي المرضىالمصابين بتوسعالقصبات؛وعلى المراقبةالمنتظمة للكشفعن السرطان. يصبح الطفلبحاجة إلى كرسي متحركبعمر عشرسنوات.

 التوعيةالوراثية:

اختطارعودة المرض:

عودة المرض في شقيقالمريض بنسبة: 25% .

ثلثاالأشقاء غيرالمصابين حَمَلة.

لايصل معظمالمرضى سنالإنجاب.

التشخيصقبل الولادي: ارتفاع مستوىألفا فيتوبروتين فيمصل الأم, ظهور الكسورالصبغية فيالخلايا الأمنيوسية, تحليل الـDNA فيالجنين (بزلالسلى أوخزعة الزغابات) ممكن إذا حُددتالطفرة فيالعائلة, والتشخيصالجزيئي قبلالتعشيش متوفر.

7- فرط التنسج الكظري الخِلقي

Congenital adrenal hyperplasia

تنجم90% من حالاتفرط التنسج الكظري الخلقيCAH عنعيبفيتشكل إنزيم 21 هيدروكسيلاز وتنجم 10% من الحالات عن أربعة أعواز إنزيميةأخرىلها علاقة بالتركيب الحيوي للستيروئيد؛ إضافةإلىعيبفي البروتين الناقل للكولستيرول. يراوحوقوعفرط التنسج الكظري الخلقي المدرسي (الكلاسيكي) الناجمعنعوز 21 هيدروكسيلازمن 1 منكل 12000-15000 ولادةحية.

وراثيات المرض وعيوبه الأساسية:

1- ينتقل المرضفي العائلة بطرازصبغيجسدي متنحٍّ.

2- الأساس الجزيئي والكيميائي الحيوي:

هناك جينان لستيروئيد 21 هيدروكسيلاز: جينCYP21p (CYP21A1P, CYP21A) وجين CYP21 (CYP21A2, CYP21B). تنجم أكثر من 90% من الطفرات المسببة لعوز 21 هيدروكسيلاز عن حادثة التأشب recombination بين CYP21 و CYP21P. يكون نحو 20% من الطفرات على شكل خُبون deletions في حين تنجم بقية الطفرات عن نقل غير متبادل nonreciprocal لطفرات مؤذية من CYP21P إلى CYP21.

تمنع طفرات عديدة تركيب الإنزيم تركيباً كاملاً, وتكون طفرات أخرى مغلٍّطة (تؤدي إلى استبدال حمض أميني بآخر) ينجم عنها فعالية إنزيمية تراوح نسبتها بين 1-50% من الحد الطبيعي.

3- الأعراض السريرية:

تختلف الأعراض السريرية باختلاف الطفرة المسببة للمرض (أي إن هناك ترابطاً بين الأعراض السريرية والنمط الجيني للمرض). ففي الشكل المدرسي (الكلاسيكي) للمرض (95%من الحالات) تكون أهم المشكلات هي تراكم الطلائع الستيروئيدية مثل 17 هيدروكسي بروجستيرون الذي يتحول إلى أندروجين مسبباً ارتفاعاً شديداً في الأندروستينيديون androstenedione الذي يتحول خارج الغدة الكظرية إلى تستستيرون. تبدأ هذه المشكلة في الأجنة المصابة في الأسابيع 8-10 من الحمل، وتؤدي إلى اضطراب تطور الجهاز التناسلي في الإناث، فتصبح الأعضاء الظاهرة منه مُذكَّرة (الشكل 8). تولد الأنثى ولديها ضخامة بَظر قد يشبه القضيب, والتحام الشفرين التحاماً جزئياً أو كاملاً. يبدو الرضع الذكور المصابون طبيعيين حين الولادة، وقد لا يشخص المرض حتى ظهور علامات قصور الكظر؛ بسبب احتمال تدهور حالة المصابين السريع، واحتمال وفاة الذكور أكثر من احتمال وفاة الإناث, ومن هنا تأتي أهمية التحري الوليدي للمرض. يغلب أن يتأخر التشخيص في الذكور المصابين بالشكل المذكرِ البسيط لعوز 21 هيدروكسيلاز لأنهم يبدون طبيعيين، ويندر أن يحدث لديهم قصور كظر.

الشكل (8) أنثى( 46,XX) مصابة بفرط التنسج الكظري المدرسي تبدي درجة متقدمة من الترجل.

 

 

أما في الشكل غير المدرسي (الكلاسيكي) لمرض عوز 21 هيدروكسيلاز؛ فقد تحدث أعراض مشابهة، لكنها خفيفة لفرط الأندروجين، وتكون مستويات الكورتيزول والألدوستيرون طبيعية والأعضاء التناسلية في الإناث طبيعية حين الولادة.

الموجودات المخبرية:

تبدي الفحوص المخبرية الحماض الاستقلابي، وارتفاع البوتاسيوم, و17 هيدروكسي بروجستيرون الدم, والرينين, وانخفاض الصوديوم وسكر الدم، وانخفاض الكورتيزول في الشكل المضيع للملح, وانخفاض ألدوستيرون المصل انخفاضاً لا يناسب مستوى الرينين.

التشخيص:

يعتمد تشخيص عوز 21 هيدروكسيلاز على نحو موثوق على قياس 17 هيدروكسي بروجستيرون قبل 30 و 60 دقيقة وبعد 30 و 60 دقيقة من إعطاء جرعة وريدية من 0.125-0.25 مغ من cosyntropin (ACTH1-24).

يتوفر التنميط الجيني genetic typing في المختبرات، وقد يساعد على إثبات التشخيص؛ لكنه كبير التكلفة، وقد يتطلب إجراؤه أسابيع؛ لأن التطافر transmutation الجيني الذي يولد معظم الطفرات قد ينقل أكثر من طفرة واحدة، ويجب على الأقل تحري الطفرة في أحد الوالدين إضافة إلى تحديد الطفرات الموجودة على كل أليل. يكشف تجمع مكون من 9 طفرات شائعة نحو 90-95% من الألائل المسببة للمرض في الأفراد المصابين والحَمَلة. تكشف السَلسَلة الكاملة للجين الطفرات النادرة التي لم يكشفها تحري الطفرات التسع الشائعة.

تحري الولدان:

يعاير بوساطة 17 هيدروكسي بروجستيرون في الدم المجفف المأخوذ من وخز عقب الوليد و الذي تمتصه بطاقة مُرشِّحة. يعاد التحليل بعد أسبوعين مع الشوارد في الولدان ذوي المستويات غير الطبيعية. تقي هذه الاختبارات الولدان وقاية فعالة من العديد من حالات نوبات قصور الكظر؛ ولا سيما في الذكور المصابين.

لا يكشف اختبار التحري على نحو موثوق الشكل غير المدرسي (الكلاسيكي) للمرض ولا يُحدث هذا الشكل عادة قصور الكظر, فليس له أهمية سريرية يُعتدُّ بها.

يمكن تجاوز هذه الصعوبات بتطبيق اختبار أكثر دقة كطريقة الاستشراب السائل الذي يليه اختبار مقياس الطيف الكتلوي أو بكشف طفرات الجين في دم الوليد المجفف.

العلاج:

يعالج عوز الكورتيزول بالستيروئيدات السكرية(الهيدروكورتيزون) بجرعة 15-20 مغ\م²\24 ساعة عن طريق الفم توزّع إلى 3 جرعات يومياً تزاد ضعفين إلى ثلاثة أضعاف؛ إذا تعرض الرضيع لخمج أو جراحة. تستمر المعالجة مدى الحياة في الشكل المدرسي، وقد لا يكون ذلك ضرورياً في المصابين بالشكل غير المدرسي ما لم تظهر أعراض فرط الأندروجين.

التوعية الوراثية:

1-اختطار عودة المرض في العائلة:

أ - تنطبق على المرض قواعد المرض الوراثي الصبغي الجسدي المتنحي.

1-معظم الآباء: متخالفو الألائل لديهم أليل واحد طبيعي وأليل واحد طافر.

2- يكون لـ: 1% من المُستلفِتين probands (أول فرد مصاب في العائلة) والد واحد فقط متخالف الألائل؛ لأن 1% من الطفرات تحدث من جديد (غير موروثة من أي من الوالدين) do novo.

3- يُلفى - في بعض الحالات- والد لم يكن معروفاً سابقاً أنه مصاب, وُوجد أنه مصاب بالشكل غير الكلاسيكي لعوز 21 هيدروكسيلاز.

ب - شقيق المريض:

1-حين يكون كلا والدي المستلفت حَمَلةً:

- اختطار توريث كلا الأليلين الطافرين للطفل، ويكون مصاباً بنسبة 25%.

- اختطار توريث أليل واحد طافر، ويكون حاملاً غير مصاب بنسبة 50%.

- احتمال أن يكون الشقيق غير المصاب حاملاً بنسبة 2\3.

2-إذا كان أحد والدي المستلفت مصاباً والآخر حاملاً:

- اختطار توريث كلا الأليلين الطافرين للطفل، ويكون مصاباً بنسبة 50%.

- اختطار توريث أليل واحد طافر، ويكون الطفل حاملاً بنسبة 50%.

ج - نسل من امرأة مصابة بعوز 21 هيدروكسيلاز كلاسيكي:

1-إذا كانت حالة الزوج غير معروفة:

- احتمال أن يكون لهما طفل مصاب بالمرض ذاته نحو 1\120.

- احتمال أن ينجبا طفلة مصابة 1\240 تقريباً.

- تعتمد أرقام الاختطار على تقدير وقوع أفراد متخالفي الألائل لديهم طفرة واحدة في جين CYP21  بنسبة 1\60 (هذه النسبة مشتقة من معطيات تحري الولدان).

2- إذا كان الزوج ليس حاملاً أو ليس مصاباً: الاختطار غير مزداد.

3- من الملائم في هذه الحالة إجراء الاختبار الوراثي الجزيئي لجين CYP21A2 للزوج لمعرفة حالته بالضبط مع الأخذ بالحسبان ارتفاع معدل حملة عوز 21 هيدروكسيلاز.

د - نسل من امرأة لديها الشكل غير الكلاسيكي للمرض، وهي متخالفة الألائل، مركّبة إحدى طفرتي CYP21 وخيمة: اختطار أن يكون لديهم طفل مصاب بالشكل الكلاسيكي ا من كل أربعة حمول (تصبح 1 من 8 لولادة أنثى مصابة)، إذا كان الزوج حاملاً الشكل الوخيم لعوز 21 هيدروكسيلاز.

التشخيص قبل الولادي:

ممكن في آخر الثلث الأول من الحمل بتحليل DNA المستخلص من اعتيان الزغابات المشيمائيةchorionic أو في الثلث الثاني ببزل السلى. تجرى هذه الدراسة حين وجود طفل مصاب لدى الوالدين.

أ‌- تحديد المستويات الهرمونية في السائل السلوي:

1- ارتفاع 17 هيدروكسي بروجستيرون.

2- ارتفاع الأندروستينيديون.

ب - تنميط مستضد الكريات البيض البشرية (HLA).

ج- التشخيص الجزيئي:

يجب إجراء التشخيص الجزيئي للوالدين وللمستلفت قبل حصول الحمل لتحديد طفرتي المرض ولإثبات أن كلا الوالدين حاملان.

1 - يجرى التشخيص الجزيئي على الخلايا الجنينية المأخوذة باعتيان الزغابات المشيمائية CVS الذي يجرى في الأسبوع 10-12  من الحمل (مفضل لنتائجه المبكرة). أو تجرى على الخلايا الجنينية المأخوذة في الأسبوع 16-18 من الحمل.

2- يُجرى التحليل لكلا الوالدين: لتحديد الطفرات المختلفة (فيما إذا كانت تتوضع على الأليل نفسه أو على الأليلين المتقابلين), وللتمييز بين متماثل الألائل وفرداني الأليل hemizygote (أفراد يملكون طفرة على صبغي واحد وخبن deletion على الصبغي الآخر).

3- كشف طفرات جديدة موجودة في المريض وليس في آبائه, وهي حالة تصادف في1% من طفرات جين CYP21 المسببة للمرض.

4- تحديد جنس الجنين عبر النمط النووي أو طريقة FISH باستخدام مسبار خاص بالصبغي Y.

8- حمى البحر المتوسط العائلية )ح م ع)

Familial Mediterranean Fever (FMF)

 مرض التهابي مناعي ذاتي يورث على نحو متنحٍّ، ويتميز بنُوَب ناكسة محددة ذاتياً، مدة النوبة 1-3 أيام مكونة من الحمى والتهاب المصلية والتهاب المفصل أحادي المفصل أو قليل المفاصل, أو من طفح يشبه الحُمْرة. يتعرقل المرض أحياناً بالداء النشواني AA.

سببيات المرض:

تنجم (ح م ع) عن طفرات في جين MEFV المكون من إكزون 10 المتوضع على الذراع القصيرة من الصبغي 16، ويرمز بروتيناً مكوناً من 781 حمضاً أمينياً يسمى بيرين pyrin المُعَبَّر عنه في المُحببات والوحيدات والخلايا التغصنية وفي الأرومات الليفية الصفاقية والزليلية والأدمية. تُكوّن الحموض الأمينية ~ 90 الموجودة في النهاية الأمينية لبروتين البيرين العامل الأساسي الذي يتواسط التآثرات البروتينية البروتينية، وهو الأساس الموجود في أكثر من 20 بروتيناً بشرياً مختلفاً تنظم الاستماتة apoptosis والالتهاب. يستطيع البيرين (بوساطة تآثرات قطعة منه) تفعيل الإنزيم caspase-I الذي يقلب جزيء 31 kDa pro–IL-1β إلى17 kDa IL-1β، وهو وسيط رئيسي للحمى والالتهاب.

ثمة العديد من طفرات البيرين المرافقة لـ (ح م ع) في قطعة من B30.2 في النهاية الكربوكسيلية من البيرين والمُرمَّز من قبل الإكزون 10 من جين MEFV. أكثر من 50 من هذه الطفرات تقريباً من نمط الطفرة المُغَلطة missense. قد تظهر أعراض الطفرة M694V المتماثلة الألائل والتهاب المفصل وازدياد اختطار الداء النشواني في سن مبكرة. يرتفع تواتر مزيج من طفرات (ح م ع) بين عدد من شعوب البحر المتوسط على نحو غير عادي (حتى 3:1)؛ مما يوحي باحتمال وجود ميزة تخالف الألائل. من الجدير ذكره أيضاً أن هناك نسبة ضئيلة من المرضى لديهم موجودات سريرية وإثنية نموذجية توحي بـ (ح م ع) لم يمكن لديهم كشف طفرات MEFV؛ مما يوحي بوجود موضع جيني ثانٍ مسبب للمرض.

الوبائيات:

تحدث (ح م ع) على نحو رئيسٍ بين المجموعات الإثنية التي تعود أصولها إلى البحر الأبيض المتوسط؛ ولاسيما اليهود والأتراك والأرمن والعرب والإيطاليين. مع التقدم في الاختبار الوراثي تأكد وجود طفرات (ح م ع) في جميع أنحاء العالم ولو أنه بتواتر أقل مما في حوض البحر المتوسط والشرق الأوسط. وتبدو أعراض المرض في معظم الحالات في الطفولة؛ إذ يتظاهر أكثر من 90% من الحالات قبل سن العشرين.

التظاهرات السريرية:

الحمى, التهاب المصليات الذي يتجلى بإعراض ألم صدري جنبي أو ألم بطني وخيم أو التهاب المفصل والطفح. يكون الألم الجنبي في الحالات النموذجية أحادي الجانب في حين يكون الألم البطني معمماً أو متوضعاً في ربع واحد من البطن بما يشبه الأنواع الأخرى من التهاب الصفاق. يحدث التهاب المفصل المرافق لـ (ح م ع) غالباً في المفاصل الكبيرة، وقد يُصحَب بانصباب غزير غني بالعدلات، ويكون عادة غير مخرِّب للمفصل. العلامة الجلدية المميزة هي الطفح الحمامي الشبيه بالحمرة، ويتوضع على الكاحل أو ظهر القدم. تشمل الموجودات السريرية الأخرى الألم الصفني الناجم عن التهاب الغلالة الغمدية للخصية, والألم العضلي الحُمَّوي, والألم العضلي المحدث بالجهد (ولا سيما في الأطفال), وقد تصاحب المرض الأشكالُ الأخرى لالتهاب الأوعية التي تضم فرفرية هينوخ شونلاين في نحو 5% من المرضى الأطفال. قد تتحرض نوب (ح م ع) بالكرب أو الدورة الشهرية أو الأخماج، ويكون المرضى بين هجمات المرض طبيعيين عادة؛ لكن قد يستمر فيهم ارتفاع المشعرات الالتهابية.

يختلف تواتر النوب بين مرّة أسبوعياً إلى مرّة أو مرّتين في السنة.

التشخيص:

يغلب أن يشخص المرض سريرياً؛ مع الانتباه خصوصاً إلى مدة النوب ونكسها, والتأكد من الحمى والتهاب المصليات والتهاب الأغشية الزليلية والطفح الشبيه بالحمرة المميز والاستجابة إلى الوقاية بتناول الكولشيسين يومياً, وغياب العوامل المسببة الأخرى.

يمكن استخدام الاختبارات الوراثية دليلاً إضافياً في الحالات الغامضة؛ ولا سيما إذا كانت خبرة الطبيب السريرية ضئيلة في (ح م ع) وفي الحالات المرتبطة بها. ومع أنه يُنظر إلى المرض على أنه مرض يورث بشكل متنحٍّ مع التوقع الحاضر في الذهن بوجود طفرتين على أليلي الجين في المريض؛ فإنه يجب الملاحظة أن بعض الدراسات وجدت أن نسبة 30-50% من المرضى المصابين بـ (ح م ع) النموذجي والمستجيب للكولشيسين فيهم طفرة واحدة فقط على أليل واحد، (وهناك نسبة صغيرة من المرضى ليس فيهم أي طفرة). قد يزداد تفسير الاختبار الجزيئي تعقيداً بوجودألائل معقدةيجري فيها تحديد طفرتين موجودتين على أليل واحد (عادة طفرة في إكزون 10 وطفرة في إكزون 2 E148Q).

المعالجة:

تُنقص الوقاية اليومية الفموية بالكولشيسين من تواتر هجمات (ح م ع) ومدتها وشدتها, ويقي هذا النظام أيضاً من الداء النشواني AA المجموعي. يتحمل الأطفال الدواء جيداً، وهو آمن، ومن تأثيراته الجانبية الشائعة الإسهال. جرعة الأطفال الصغار 0.3 مغ\يوم.

الإنذاروالمضاعفات:

الداءالنشواني AA هو أكثر المضاعفاتخطورة، وفيغيابه قد يكون توقع الحياة في المصابين طبيعياً. من علاماتالإصابة بهالبيلة البروتينية. ومن عواملاختطار الإصابةبالداء النشوانيتماثل الألائلبالنسبة إلى طفرة M694V, وتعددأشكال جين AA المصلي (الذي يرمز AA) وعدمالمطاوعة معالمعالجة بالكولشيسينوالجنس الذكروقصة عائليةإيجابية للداء النشواني AA والأصلمن الشرقالأوسط.

التوعيةالوراثية:

1- اختطار التوريث:

·إذا كان كل من الوالدين يحمل علىالأقل طفرةواحدة فيجين MEFV فإن:

- شقيقالمريض:  - يصاب بنسبة 25 % بـ (حم ع).

- ويكون حاملاً لطفرة(ح مع) بنسبة 50%.

- أبناءالمريض:- يرثجميع أبنائهطفرة MEFV.

-اختطارالتوريث منخفض؛إذا لميكن القرينحاملاً المرض أومصاباً به.

2- التشخيص قبلالولادي:

-ممكنفي الحمولذات الاختطارالمزداد بتحليل دناDNA الجنينالمأخوذ منبزل السلىأو مناعتيان الزغاباتالمشيمية شريطةأن يكونكلا الأليلينالمسببين للمرضأو ارتباطاتهمامحددين فيالعائلة.

- يؤلف تشخيص  (حم ع)قبل الولادي- وهومرض قابلللعلاج وذوإنذار جيدحين يشخص باكراً- إشكالاً أخلاقياً؛ إذاكانالاختبار بهدفإنهاء الحمل،وليس بهدف التشخيصالمبكر.

9- فقر دم فنكوني

يقدر وقوع فقر دم فنكوني Fanconi anemia بـ 1 من كل 360.000 ولادة, وتقدر نسبة الحَمَلة في أوربا وأمريكا بـ 1 من كل 300 فرد.

وراثيات المرض وعيوبه الأساسية:

1- يورث المرض بطراز صبغي جسدي متنحٍّ, وهو متغاير جينياً ونمطاً ظاهرياً.

هناك على الأقل 13 مجموعة متتامة (تبلغ المجموعة A 65-70% ) ثابتة بدراسات الالتحام الخلوي؛ مما يدل على أن سبيل فقر دم فنكوني مكون من 15 جيناً FNC.

 تقوم بروتينات الجينات الطبيعية FANC بتعرّف على أضرار الدنا DNA وسبل الإصلاح الكيميائية الحيوية لتلك الأضرار, ومن ثم تؤدي بروتينات الجينات الطافرة إلى عدم استقرار مجيني وإلى هشاشة صبغية. وإن عدم قدرة خلايا مريض فقر دم فنكوني على نزع الجذور الحرة من الأكسجين- المسببة للأذية التأكسدية- هي آلية إضافية يمكن أن تعزى إلى إمراضية المرض.

هناك موجودة ثابتة وهي نقص إنتاج انترلوكين-6 الخلوي مع ارتفاع توليد العامل المنخر للورم α ارتفاعاً واضحاً.  

المظاهر السريرية:

هناك اختلاف في المظاهر السريرية وفي وخامة الأعراض, لكن أكثر التظاهرات السريرية شيوعاً في فقر دم فنكوني هي فرط تصبغ الجذع والعنق والنواحي المَذْحية intertriginous (الشكل 9)؛ إضافة إلى بقع القهوة بالحليب والبُهاق vitiligo منفردة أو على شكل توليفات combinations فيما بينها.

 

الشكل (9) طفل عمره 8 سنوات مصاب بفقر دم فنكوني. يلاحظ اللون البني وغياب إبهامي اليدين وفقر الدم الشامل وفشل النمو.

 

يكون نصف المرضى قصيري القامة، ويشيع غياب عظمي الكعبرة وإبهامي اليدين (اللذين على النقيض قد يكونا زائدين, أو مشقوقين), كما تشاهد شذوذات القدمين وخلع الورك الولادي وتشوهات الساقين. وقد يشاهد في المريض الذكر نقص تطور القضيب وعدم هبوط الخصيتين أو ضمورهما أو غيابهما والمبال التحتاني hypospadias أو الشَّبَم phimosis, وقد تبدو في الإناث تشوهات المَهْبِل والرحم والمبيض. ويرى في العديد من المرضى وجوه مميِّزة لفقر دم فنكوني: الرأس الصغير والعينان الصغيرتان وطيّات عَلاية الموقين epicanthal folds وتشوه الأذنين حجماً وشكلاً وتوضعاً. ويرى تأخر معرفي في نحو 10% من المرضى.

أما مخبرياً؛ فينشأ فشل النقي في العقد الأول من الحياة، ويغلب أن يبدأ بنقص الصفيحات وكبر الكريات الحمر، ثم يتلو ذلك قلة المحببات ثم فقر الدم. يحدث في النقي في معظم الحالات لا تنسج  aplasiaوخيم. ويصبح النقي ناقص الخلوية ودهنياً على نحو مترقٍّ مشابهاً بذلك فقر الدم اللاتنسجي المكتسب الوخيم. يُستدل على الهشاشة الصبغية بحدوث كسور وثغرات ومُراتبات rearrangements وترفيلات مضاعفة داخل شق الصبغي chromatid .

لدى المصاب بفقر دم فنكوني أهبة للإصابة بالسرطان, وأكثر ما يحدث: السرطانة الحرشفية الخلايا squamous cell carcinomas في الرأس والعنق والمري العلوي تليها سرطانات الفرج و\أو الشرج وعنق الرحم والمري السفلي. يشتبه بڤيروس الورم الحليمي papilloma  البشري في إمراض فقر دم فنكوني.

 التشخيص:

يجب الاشتباه بفقر دم فنكوني في كل الأطفال والشباب المصابين بقلة الكريات غير المفسرة، ويوحي بالتشخيص الموجودات الدموية الشاذة والتشوهات الجسدية المميزة، ويُثبت بدراسة التكسرات الصبغية في اللمفيات باستخدام مادة DEB (الشكل 10).

 

الشكل (10) يبين التكسرات الصبغية والفجوات والالتحامات في مصاب بفقر دم فنكوني بعد تطبيق مادة DEB.

 

لا تُلفى قلة كريات شاملة موروثة أخرى ترافق فرط حساسية واضحة جداً في الزجاج للـ DEB أو MMC بدراسة التكسرات الصبغية. يرتفع ألفا فيتو بروتئين المصل؛ لكن هذا الارتفاع لا يستخدم اختباراً لتحري المرض.

نتيجة للعدد المرتفع لجينات FANC يبدأ الاختبار الوراثي باختبار التتام الذي يُجرى بتحديد ما إذا كان فرط الحساسية الخلوية للعوامل الرابطة للدنا DNA (DEB, MMC) أو التلطيخ المناعي immunoblotting لـ FANCD2 تتصحح بعد تنبيغ transducing خلايا المريض بجين (fanconi gene C) معروف. يُستنبط الجين الطافر عندما يُصحِّح جين FANC برّي wild (طبيعي)معروف الهشاشة الصبغية الشاذة.

المعالجة:

يجب على اختصاصي أمراض الدم والفريق المتعدد الاختصاصات مراقبة المصاب بفقر دم فنكوني, فإن كانت الموجودات الدموية مستقرة، ولم يكن هناك حاجة لنقل الدم أو مشتقاته؛ تكفي المراقبة. وفي أثناء ذلك ترتب الاستشارات الاختصاصية بحسب التشوهات الجسدية مع إجراء تقييم هرموني؛ إن كانت سرعة النمو أقل من المتوقع.

العلاج الشافي الوحيد للاضطرابات الدموية هو زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT). تستجيب الآفة للأندروجينات في 50% من المرضى، ويُستدل على هذه الاستجابة بكثرة الشبكيات reticulocytosis مع ارتفاع الهيموغلوبين بمدة شهر إلى شهرين. والعلاج الجيني ما يزال قيد التجربة والبحث العلمي.

التوعية الوراثية:

في نمط الانتقال الصبغي الجسدي.

أ- اختطار حدوث المرض في شقيق المريض:

·25% احتمال توريث كلا أليلي الجين الطافر؛ ومن ثم الإصابة بالمرض.

·3/2 احتمال أن يكون الشقيق غير المصاب (بعد تطبيق اختبار الـ Di Epoxy Butane (DEB)) حاملاً.

· اختطار الإصابة بالمرض عند شقيق المريض إذا كان مرتبطاً بالإكس X متنحياً (طفرة في جين FANCB):

ب - يعتمد اختطار إصابة الأشقاء بحسب ما تكون الأم حاملة أو لا، فإن كانت حاملة؛ يكون:

- احتمال إصابة الشقيق الذكر 50%.

- احتمال أن تكون الأخت حاملة 50%.

- وإن لم تكن الأم حاملة (لم تُكشَف الطفرة المسببة للمرض في الدنا المُستخلَص من كريات الأم البيض التي لديها طفل ذكر واحد مصاب)؛ احتمال إصابة الأشقاء منخفضاً؛ لكنه أعلى مما هو في عموم السكان بسبب احتمال وجود تزيق الخط الإنتاشي germline mosaicism .

ج - ذرية المريض (إذا كان نمط الانتقال صبغياً جسدياً متنحياً): اختطار الإصابة غير مزداد؛ ما لم يكن القرين حاملاً، وفي هذه الحالة يكون احتمال إصابة الذرية 50%، فإن لم يكن الزوج حاملاً تكن جميع الذرية حملة لا أعراضيين.

 

10- رنح فريدرايخ

رنح فرِدرايخ Fredreich ataxiaهو أكثر رنح موروث شيوعاً، وتشير الدراسات الحديثة المعتمدة على المعطيات الجزيئية إلى معدل حملة 1 من كل 85 وإلى انتشار المرض مقدار 1 من كل 29.000 فرد.

وراثيات المرض وعيوبه الأساسية:

1- مرض وراثي ينتقل بطراز صبغي جسدي متنحٍّ.

2- يتوضع جين المرض FRDA في 9q13-21.1. وهو المرض الفريد من بين أمراض المكررات repeats الثلاثية النوكليوتيد؛ إذ إنه صبغي جسدي متنحٍّ. كما تتوضع المكررة GAA في الانترون intron, ولا يُلفى مرض آخر له توسع المكررة GAA.

3- يعتقد أن الفراتاكسين Frataxin- وهو البروتين الذي يشفره الجين FRDA- يحوي 210 حموض أمينية. يحوي الفراتكسين في مطرافه الأميني ببتيداً مرشداً يوجهه إلى مقره في المتقدرات.

عدد المكررة GAA المسببة لرنح فريدرايخ غير مستقر حين انتقالها من الوالد إلى الأبناء. فقد يؤدي الانتقال الأمومي إلى أليل أكبر أو أصغر في الولد, في حين يؤدي الانتقال الأبوي دائماً إلى أليل أصغر (من حيث عدد المكررات).

الفيزيولوجيا المرضية:

1- الموجودات الفيزيولوجية المرضية الرئيسة في المرض هي ظواهر الموت الراجع Dying back phenomena في المحاوير axons، ويبدأ في المحيط، وينتهي بتموت العصبونات، ويحدث الدُّباق gliosis الثانوي.

2- المواضع الأولية للتبدلات هي النخاع spinal cord والجذور النخاعية مؤدية إلى فقد المحاوير الميالينية الكبيرة في الأعصاب المحيطية الذي يزداد مع العمر ومدة المرض.

3- تنجو الألياف اللاميالينية في الجذور الحسية والأعصاب الحسية المحيطية من هذه التبدلات.

المظاهر السريرية:

1- المعايير التشخيصية لرنح فريدرايخ:

أ‌-أولية (أساسية للتشخيص):

 (1) - البدء قبل نهاية البلوغ (لا يبدأ أبداً بعد سن العشرين). (2) - مشية مترنحة مترقية. (3)- رُتَّة Dysarthria . (4) - فقد حس الاهتزاز أو وضعية المفصل. (5) - غياب المنعكسات الوترية في الساقين. (6) - ضعف العضلات ولاسيما العضلات القاصية في اليدين والقدمين.

ب-ثانوية:

1- إيجابية علامة بابنسكي. 2- قدم جوفاء Pes cavus وأصابع قدمين مطرقية الشكل. 3- جنف وحدب kyphoscoliois. 4- اعتلال العضلة القلبية الذي يترقى إلى قصور قلب احتقاني يكون سبب الوفاة في معظم المرضى. 5- رأرأة.

قد يبدو المريض فاتر الشعور لامبالياً؛ لكنه يحتفظ بذكائه.

التشخيص:

تكون نتائج التخطيط الكهربائي الفيزيولوجية غير طبيعية غالباً.

كما يبدو في الاختبار الوراثي الجزيئي:

أ- وجود توسع المكررات الثلاثية GAA في الإنترون1 من جين FDRA مع أربعة احتمالات من الألائل بحسب عدد المكررة في جين المريض:

- ألائل طبيعية يكون عدد المكررة الثلاثية فيها بين 5-33.

- ألائل قبل الطفرة: عدد المكررات فيها بين 34-65، وهي التي يمكن أن تتحول إلى ألائل طافرة حين انتقالها من الوالد إلى الولد.

- ألائل طافرة مسببة للمرض: عدد المكررات فيها بين 66-1700.

- ألائل حدية غير قابلة للتفسير، وهي التي عدد المكرر فيها بين 44-66 .

ب- التشخيص المخبري:

1)- تحليل الطفرة المباشر: زيادة عدد المكررات GAA في جين FDRA بحالة تماثل الألائل في 96% من المرضى.

- زيادة توسع المكررة بحالة تخالف الألائل.

2)- تحليل الطفرة بطريقة السَّلسَلة sequencing : طفرة نقطية بحالة تخالف الألائل في جين FDRA.

1-من الممكن تشخيص FDRA بالتحاليل الجزيئية بحساسية ونوعية عاليتين.

أ‌- المرضى النموذجيون سريرياً:

1ً- يمكن تأكيد التشخيص بسرعة وبنوعية عالية في معظم المرضى.

2ً- يشير وجود أليل واحد متوسع إلى أن تشخيص المرض مرجح.

ب- يمكن تأكيد تشخيص المرضى اللا نموذجيين سريرياً أو نفيه بـ:

- دراسة المكررة GAA.

- تحليل الطفرة من أجل كشف الطفرة النقطية.

ج- اختبار الحامل:

أ‌-متوفر لأقارب المرضى وأزواجهم.

ب‌-هناك إمكان قليل لوجود طفرة نقطية.

التوعية الوراثية:

- إذا كان أحد الزوجين مصاباً برنح فريدرايخ والثاني حاملاً للمرض؛ يكون هناك احتمال إنجاب طفل مصاب بنسبة 50%. واختطار إنجاب شخص مصاب بالمرض طفلاً مصاباً هو 1 من 200؛ ما لم يكن قرينه من ذوي القربى.

- إذا لم يكن لدى زوج الحامل أليل متوسع؛ يكون احتمال أن يملك الزوجان طفرة نقطية نحو 1من 5000 تقريباً (مع الأخذ بالحسبان أن معدل الحملة 1 من100 وأن 2% من الطفرات نقطية)؛ ومن ثم يكون اختطار أن ينجب الزوجان طفلاً مصاباً هو فقط ضعفي الاختطار الأساسي لعموم السكان.

2-توريث المرض:

 I- عند شقيق المريض:

1ً)- إذا كان كلا الوالدين يحمل أليلاً كامل الانتفاذ أو كان والد واحد يحمل أليلاً كامل الانتفاذ، ويحمل الوالد الآخر أليلاً مؤذياً آخر في الجين:

أ‌-في حال الحمل: يحتمل أن يكون كل شقيق لفرد مصاب مصاباً في 25% من الحالات وأن يكون حاملاً لاأعراضياً في 50%, وأن يكون لا مصاباً ولا حاملاً في 25% من الحالات.

ب‌- شقيق المصاب السليم يحتمل أن يكون حاملاً بنسبة 2\3.

ج- يملي المجال الواسع لعمر البدء وعدم الاستقرار المتغير بين الأجيال للمكررة GAA توخي الحذر في وضع تشخيص المرض لشقيق في اختطار الإصابة.

2ً)- إذا كان أحد الوالدين يحمل أليلاً كامل الانتفاذ أو طفرة مؤذية أخرى، ويحمل الوالد الآخر أليلاً طبيعياً ما قبل الطفرة الكاملة (قابلاً ليصبح طفرة كاملة):

أ‌-في أثناء الحمل: يحتمل أن يرث كل شقيق لمريض- والدُه حاملٌ لأليل ما قبل الطفرة- طفرتي الوالدين بنسبة 25% من الحالات.

ب‌-لما كان الأليل ما قبل الطفرة قد يبقى من دون تبديل أو يخضع لتبدلات في حدها الأدنى (لا تصل إلى حدّ تشكيل الطفرة الكاملة)؛ فإن الأشقاء يحتمل أن يكونوا مصابين في أقل من 25% من الحالات.

ج - يحتمل أيضاً أن يكون كل شقيق حاملاً لا أعراضياً لواحد من الألائل الوالدية في 25% من الحالات وأن يكون غير مصاب ويملك أليلين طبيعين في 25%.

II- في ذرية المريض:

1ً- ترث كل ذرية المريض أليلاً طافراً واحداً من الوالد المصاب.

2ً- يحتمل أن يكون 50% من الذرية مصابين فقط؛ إذا كان قرين المريض حاملاً طفرة كاملة الانتفاذ أو طفرة مؤذية أخرى.

 3ً- إذا كان قرين المريض يحمل أليلاً قبل الطفرة, يكون اختطار إصابة كل ولد أقل من 50%.

III- التشخيص قبل الولادي:

أ‌-ممكن للحمول التي هي في اختطار 25% بوساطة بزل السلى أو اعتيان الزغابات المشيمائية.

ب‌-التشخيص الوراثي قبل التعشيش: متوفر للعائلات التي حُددت فيها الطفرات المسببة للمرض في فرد العائلة المصاب.

التدبير:

عرضي بحسب الإصابة. لا علاج، ثبت أنه يؤخر الهبوط المعند الذي يحدث في هذا المرض، أو يمنعه، أو يعكسه.

 

11- ارتفاع الغالاكتوز في الدم

Galactosemia

يدخل الغالاكتوز إلى الجسم من تحلل اللاكتوز (الموجود في اللبن milk ومشتقاته) إلى الغلوكوز والغالاكتوز. يُنتج استقلاب الغالاكتوز (بعد قلبه إلى غلوكوز-1- فوسفات) الطاقة الضرورية للاستقلاب الخلوي. وله أيضاً شأن مهم في تشكيل الغالاكتوزيدات (البروتينات السكرية والبروتينات الشحمية والغليكوزامينوغليكانات (glycosaminoglycans. تعني كلمة الغالاكتوزيميا ارتفاع مستوى الغالاكتوز في الدم, وينجم هذا الارتفاع عن عيب ولادي في واحد من ثلاثة إنزيمات تشارك على نحو طبيعي في سبيل استقلاب الغالاكتوز، وهذه الإنزيمات الثلاثة هي: galactose-1-phosphate uridyl transferase, و galactokinase, وuridine diphosphate galactose-4-epimerase.

يغلب أن تشير كلمة الغالاكتوزيميا إلى عوز إنزيمgalactose-1-phosphate uridyl transferase.

لهذا العوز شكلان: عوز تام أو شبه تام (يسبب الغالاكتوزيما المدرسية "الكلاسيكية") وعوز جزئي.

1- العوز التام لإنزيم الترانسفيراز: مرض خطر, تبدأ أعراضه في الأيام القليلة الأولى بعد الولادة, ويقدر وقوعه بـ 1\60000 ولادة حية. يتلقى الوليد كميات كبيرة من اللاكتوز بالإرضاع، ويتفكك إلى كميات متساوية من الغلوكوز والغالاكتوز, ومن دون الترانسفيراز لا يستطيع الرضيع استقلاب الغالاكتوز, ويؤدي تراكمه إلى أذية خلايا الكلية والكبد والدماغ والعين. وقد يبدأ التأذي في المرحلة الجنينية بانتقال غالاكتوز الأم الحاملة المتخالفة الألائل إلى الجنين عبر المشيمة أو بإنتاج الجنين بنفسه الغالاكتوز.

وسريرياً يجب أخذ تشخيص الغالاكتوزيميا بالحسبان في وليد أو رضيع يعاني من المظاهر التالية: اليرقان, ضخامة الكبد, القياء, نقص سكر الدم, النوب, النَّوام lethargy, الهيوجية, صعوبة الإطعام, عدم زيادة الوزن, بيلة الحموض الأمينية, الساد النووي, النزف الزجاجي, فشل الكبد, الحبن, ضخامة الطحال, التخلف العقلي. وإن لم يوضع التشخيص حين الولادة؛ تتفاقم أذية الكبد (تشمع) والدماغ (تخلف عقلي)، وتصبح غير عكوسة. تحصل الوفاة بسبب الفشل الكلوي والكبدي والأخماج. وتخف الأعراض وتتحسن بإيقاف تناول اللبن والاستبداله به أغذية خالية من اللاكتوز.

2-عوز الترانسفيراز الجزئي: أكثر شيوعاً من الغالاكتوزيميا الكلاسيكية، وهو لا أعراضي عموماً, يشخص بتحري الولدان وكشف المصابين بارتفاع غالاكتوز الدم ارتفاعاً معتدلاً و / أو نقص فعالية الترانسفيراز. يجب الاشتباه بالغالاكتوزيميا حين عدم زيادة الوزن, أو أيّ من المظاهر السابقة الذكر. يكشف فحص النسيج الكبدي بالمجهر الضوئي والإلكتروني الارتشاح الدهني وتشكل العنيبات الكاذبة وتشكل العقيدات الكبيرة في نهاية المطاف. تتماشى هذه الموجودات مع أي مرض استقلابي من دون الإشارة إلى العيب الإنزيمي الدقيق.

التشخيص:

يكون بتحري الأجسام المرجعة في البول, وبيلة الغالاكتوز. ويثبت التشخيص بمقايسة إنزيم الترانسفيراز في الكريات الحمر.

وراثيات المرض:

عوز الترانسفيراز مرض وراثي صبغي جسدي متنحٍّ. ثمة العديد من الطفرات في جين GALT (المتوضع في 9p13) الذي يرمز إنزيم الترانسفيراز. ينجم عن هذه الطفرات العديد منالمتفاوتات الإنزيمية. يؤدي حمل الطفرة المغلطة pN314D والمسماة طفرة ديوارت Duart  إلى نقص فعالية إنزيم غالاكتوز ترانسفيراز بحيث تعادل 75% مما هي عليه في الشخص الطبيعي؛ إضافة إلى ارتفاع الغالاكتوز في الدم والقليل من الأعراض التي لا تستدعي التدخل. يحمل هذه الطفرة بحالة تخالف الألائل 12% من السكان؛ فتُعدّ لذلك أكثر الطفرات شيوعاً بين طفرات جين الغالاكتوزيميا. ثمة أكثر من 230 طفرة أخرى تسبب عوز الترانسفيراز, تبلغ الطفرة p.S135L في الأفارقة- الأمريكيين 62% من الطفرات المشخصة لديهم، وتكون أعراض الغالاكتوزيميا فيها خفيفة, وتبلغ الطفرتان المغلطتان p.Q188R و p.K285N فيالسكان البيض70% من الطفرات المحددة عند المرضى، وترافقهما أعراض شديدة. يمكن كشف الحامل وإجراء التشخيص قبل الولادي بإجراء المعايرة الإنزيمية على الخلايا الأمنيوسية أو الزغابات المشيمائية أو بتحليل الدنا.

المعالجة والإنذار:

أدى تحري الغالاكتوزيميا في الولدان إلى تشخيص المرض وعلاجه مبكراً. يكون العلاج باستبعاد الغالاكتوز من طعام الطفل وإعطائه بدائل اللبن الخالية من اللاكتوز؛ إضافة إلى إعطائه كميات إضافية من الكلسيوم. ينقلب فشل النمو، وتعود الوظيفة الكلوية والكبدية إلى طبيعتها بعد تطبيق هذه الحمية، كما يتراجع الساد والاعتلال البصري. لقد حسَّن التشخيص والعلاج المبكران إنذار الغالاكتوزيميا, لكن أظهرت المتابعة البعيدة المدى في النساء المصابات حدوث فشل المبيضين وغياب الطمث الأولي أو الثانوي, ونقص الكثافة المعدنية في العظام, وتأخر التطور, وازدادت لديهم صعوبات التعلم وخامة مع تقدم العمر. ذُكر حدوث قصور الغدد التناسلية مع فرط موجهة الغدد التناسلية Hypergonadotrophic hypogonadism في 80 -90% من المريضات اللواتي يعانين الغالاكتوزيميا الكلاسيكية. ومع أن معظم المصابات بالغالاكتوزيميا الكلاسيكية يكن عقيمات حين بلوغهن سن الإنجاب؛ فقد أنجبت نسبة صغيرة منهن.

يُظهر معظم المرضى اضطراباً في الكلام, في حين يُظهر عدد قليل سوء نمو واعتلال الوظيفة الحركية والتوازن (مع رنح صريح أو من دون ذلك). لا يتناسب الضبط النسبي لمستوى الغالاكتوز دوماً مع النتائج البعيدة الأمد, مما يؤدي إلى الاعتقاد أن هناك عوامل أخرى- كارتفاع الغالاكتيتول ونقص الغالاكتوز يوريدين ثنائي الفوسفات (الذي يعطي شحوم الغالاكتوز والبروتين)- ذات علاقة بحدوث المرض.

 التوعية الوراثية:

1-اختطار ظهور المرض عند شقيق المريض: 25%.

2-اختطار المرض عند ذرية المريض: جميع أولاد المصاب حملة شرط أن يكون القرين الآخر سليماً. أما إذا كان الزوج الآخر حاملاً؛ فيصبح الاختطار في الذرية 50%.

3-التشخيص قبل الولادة ممكن للعائلات المعرضة لاختطار الإصابة بالغالاكتوزيميا الكلاسيكية، ويجرى ذلك بـ:

أ‌-مقايسة إنزيم Galactose-1-phosphate uridyl transferase في الخلايا السلوية أو خزعة الزغابات المشيميائية.

ب‌- تحرّي الطفرة في دنا الجنين المستخلص من الخلايا السلوية أو الزغابات المشيمائية إذا كانت الطفرة معروفة لدى المستلفت.

ج- إن التشخيص قبل الولادي لحالة قابلة للعلاج (الغالاكتوزيميا الكلاسيكية) من أجل إنهاء الحمل مسألة جدلية.

د-التشخيص الجيني قبل التعشيش ممكن؛ إذا حُدِّدت الطفرة.

12- داء غوشر Gaucher`s disease

شُحام lipidosis يصيب أجهزة متعددة في الجسم. يتميز بحدوث اضطرابات دموية وضخامات حشوية وإصابة هيكلية (ألم عظمي وكسور مرضية). ويُعدّ أحد أكثر أدواء اختزان الجسيمات الحالة lysosomes الوراثية انتشاراً عند اليهود الأشكيناز, ويقترب انتشاره عند الشعب القوقازي من 1 لكل 50000 ولادة حية.

وراثيات المرض وعيوبه الأساسية:

1- الوراثة في داء غوشر صبغية جسدية متنحية.

2- ينجم المرض عن طفرة في جين glueocerebrosidase (GBA) تؤدي إلى عوز فعالية إنزيم b-glucocerebrosidase.

3- يتوضع الجين GBA الذي يرمز إنزيم b-glucocerebrosidase  في الذراع القصيرة من الصبغي 2 ( 1q21).

4- ذُكر أكثر من 200 طفرة مختلفة, أربع منها شائعة، هي (N370S, L444P, 84GG, IVS+1)، وهي التي تُعدّ مسؤولة عن 90% من الألائل المسببة للمرض عند اليهود الأشكيناز وعن 50-60% عند غيرهم. يؤدي التغاير الجيني إلى تغاير النمط الظاهري, حتى إن النمط الظاهري يتغير بين فرد وآخر للطفرة نفسها، وقد يفسر ذلك بالاختلاف الاثني وبالخلفية الوراثية وبالعوامل البيئية والغذائية.

- عواقب عوز فعالية إنزيم b-glucocerebrosidase:

أ‌-تراكم glucocerebrosides في الجسيمات الحالة في البلاعم المشتقة من الوحيدات في الجهاز الشبكي البطاني.

ب- تسبب فرط الطحالية الناجمة عن هذا التراكم فقر دم مترقياً وقلة الصفيحات.

ج- كما يؤدي تراكم glucocerebrosides في نقي العظم إلى قلة العظم osteopenia وإلى أذيات عظمية انحلالية وكسور مرضية وألم عظمي مزمن وهجمات حادة من نوب آلام عظمية شديدة وإلى احتشاء العظم والنخر العظمي.

المظاهر السريرية:

يصنف داء غوشر سريرياً في ثلاثة أنماط:

1-النمط I (ليس فيه اعتلال عصبي): سن بدء الأعراض متغيرة من الطفولة المبكرة إلى الكهولة المتأخرة، لكنها تتظاهر في معظم المرضى في سن المراهقة. قد يظهر في المرضى التكدم بسبب قلة الصفيحات، والتعب المزمن التالي لفقر الدم وضخامة الكبد وضخامة الطحال والألم العظمي. تصاب رئتا بعض المرضى حين تظاهر المرض. وكثيراً ما يكون المرضى الذين تظاهرت أعراض المرض عندهم في العقد الأول من غير اليهود الأشكيناز، ويعانون نقص النمو، ويكون سير المرض عندهم أكثر خبثاً. يمكن كشف بعض المرضى لحسن حظهم مصادفة وذلك خلال تقييمهم من أجل حالات أخرى أو كجزء من الفحوص المنوالية. قد يكون سير المرض في هؤلاء المرضى خفيفاً أو حتى حميداً. تكون ضخامة الطحال في المرضى الأعراضيين مترقية، وقد تصبح جسيمة. يظهر في معظم المرضى دليل شعاعي على إصابة هيكلية تشمل تشوه الحوجلة لـ Erlenmeyer في الجزء القاصي من الفخذ. وقد تتظاهر الإصابة العظمية سريرياً بألم عظمي أو بالتهاب عظم ونقي كاذب أو بكسور مرضية.

2-النمط II: وهو نادر لا يملك ميلاً اثنيا،ً ويتميز بسير تنكسي عصبي سريع مرافق لإصابة حشوية واسعة، وتكون الوفاة خلال السنوات الأولى من الحياة. يتظاهر هذا النمط في سن الرضاع، ويتجلى بازدياد التوتر العضلي والحول والضخامات الحشوية. والأعراض النموذجية فيه هي نقص النمو والصرير stridor الناجم عن تشنج الحنجرة. تحدث الوفاة بعد عدة سنوات من التقهقر النفسي الحركي بسبب القصور التنفسي.

3-النمط III : يميل هذا النمط إلى الظهور في الشعب النوربوتوني السويدي بوقوع يقدر بـ 1\50000. ويتظاهر بأعراض سريرية متوسطة الشدة بين الأعراض المشاهدة، في النمطين الأول والثاني تظهر الأعراض والوفاة في عمر 10-15 سنة. تُلفى في هذا النمط إصابة عصبية، ويقسم إلى نمطين فرعيين III A  و IIIB، وذلك بحسب امتداد الإصابة العصبية.

التشخيص:

يكشف فحص نقي العظم خلية غوشر (قطرها 20-100 ميكرون, ذات مظهر الورق المجعد الناجم عن وجود مُشتمَلات من الركائز داخل الهيولى), ويُعدّ وجودها في الجهاز الشبكي البطاني خاصة في نقي العظم نقطة العلام المرضية لداء غوشر؛ على الرغم من احتمال وجودها أيضاً في المصابين بابيضاض المحببات والورم النِّقيي myeloma. ويؤكد تشخيص داء غوشر بقياس فعالية إنزيم b-glucocerebrosidase في الكريات البيض المعتدلة المعزولة من الدم المحيطي, أو في الخلايا السلوية المعزولة من السائل السلوي أو في خلايا الزغابات المشيمائية, ويُعدّ هذا الاختبار الأكثر نجاعة وإثباتاً للتشخيص.

كما يكون التشخيص بتحديد الطفرات النوعية في جين GBA.

التشخيص قبل الولادي متوفر بتحديد الفعالية الإنزيمية و/ أو الطفرات العائلية النوعية في خلايا السائل السلوي أو الزغابات المشيمائية. كما يتوفر التشخيص الجزيئي قبل التعشيش، ويمكن أخذه بالحسبان؛ لأنه يزيل المعضلة الأخلاقية لإنهاء الحمل حين يكون الجنين مصاباً بداء غوشر من النمط الأول.

المعالجة:

الرعاية الأعراضية: كاستئصال الطحال التام أو الجزئي ونقل الدم وإعطاء المسكنات من أجل الألم العظمي.

تشمل معالجة النمط الأول الإعاضة الإنزيمية (mannose-terminated recombinant (human acid β -glucosidase, وعلى الرغم من أن الإعاضة الإنزيمية لم تغير من الترقي العصبي؛ فإنها تُستخدم في مرضى منتقين كإجراء مُلطِّف؛ ولا سيما في المصابين بالنمط 3 مع الإصابة الحشوية الوخيمة. تتوفر أيضاً معالجات بديلة تضم عوامل إنقاص ركيزة فموية مصممة لإنقاص تركيب glucosylceramide بالتثبيط الكيميائي لإنزيم glucosylceramide synthase. كما خضعت مجموعة صغيرة من المرضى لزرع نقي العظم الذي هو علاج شافٍ؛ لكن نسبة المراضة ومعدل الوفيات فيه مرتفعان.

التوعية الوراثية:

1- اختطار النكس:

أ‌-إذا كان والدا المريض حملة لاأعراضيين، وهي الحالة الغالبة في المجتمع؛ يكون اختطار نكس المرض عند شقيق المريض 25%. أما إذا كان أحد الوالدين مصاباً بداء غوشر، والآخر حاملاً؛ تصبح فرصة إصابة الشقيق 50%.

ب‌-اختطار ظهور المرض في ذرية المريض: حين لا يكون زوج المريض حاملاً؛ يكون جميع أولاد المريض حملة بالضرورة. أما إذا كان زوج المريض حاملاً, فيكون احتمال أن يصاب الولد 50% وأن يكون حاملاً 50%.

13- أدواء اختزان الغليكوجين

ينجم داء اختزان الغليكوجين  Glycogen storage diseases نمط I أو داء ڤون جيرك von gierke عن غياب فعالية إنزيم glucose-6-phosphatase في الكبد والكلية والمخاطية المعوية أو عوزها.

وراثيات المرض وعيوبه الأساسية:

1-مرض وراثي صبغي جسدي متنحٍّ.

2-يتوضع جين غلوكوز -6- فوسفاتاز في 17q21, وجين ترانسلوكاز translocase في 11q23.

3-الطفرات الشائعة المسؤولة عن المرض معروفة.

4-تسبب عيوب استقلاب الغليكوجين تراكمه في الأنسجة.ومع أنه يصيب الكبد على نحو رئيس؛ فإنه يصيب أجهزة أخرى كالكلية والغدد التناسلية والدم، ولا يصيب القلب والطحال.

5- يمكن تقسيمه إلى نمطين فرعيين: نمط Ia يكون فيه إنزيم glucose-6-phosphatase معيباً, والنمط Ib يكون فيه الناقلtranslocase الذي ينقل glucose-6-phosphate عبر الغشاء الصغروري micrsomal معيباً. تؤدي العيوب في كلا هذين النمطين الفرعيين إلى عدم كفاية قلب الكبد غلوكوز-6 فوسفات إلى غلوكوز بتحلل الغليكوجين، ويؤدي تراكم الغليكوجين إلى جعل الأفراد المصابين مؤهبين لإصابتهم بنقص سكر الدم على الريق.

المظاهر السريرية:

قد يتظاهر المرض في مرحلة الوليد بنقص سكر الدم والحماض اللبني, لكن يغلب أن يتظاهر بعمر 3-4 أشهر بضخامة كبدية أو بنوب اختلاج ناجمة عن نقص سكر الدم أو بالأمرين معاً. يغلب أن يكون للأطفال المصابين وجوه تشبه الدمية مع خدين دُهنيين وأطراف نحيلة نسبياً وقامة قصيرة وبطن متبارز بسبب ضخامة الكبد الجسيمة.

 

التشخيص:

يتأكد تشخيص معظم حالات داء اختزان الغليكوجين من النمطI  بتحديد طفرة جين غلوكوز-6 فوسفاتاز أو جين ترانسلوكاز.

المعالجة:

تعتمد على الحفاظ على مستوى غلوكوز دم طبيعي بتسريب الغلوكوز المستمر أو بإعطاء نشاء الذرة غير المطبوخ بطريق الفم. تعطى وجبات كثيرة غنية بالكربوهيدرات في أثناء النهار. يضاف إليها معالجة عرضية لفرط حمض البول والغليسيريدات الثلاثية والحماض كما تضاف الڤيتامينات والكلسيوم. وفي المصابين بالنمط Ib الذين يعانون قلة العدلات تنجح العوامل المنبهة لمستعمرة البلاعم والمحبباتgranulocyte and granulocyte macrophcge colony stimulatig foctors في تصحيحها. من المحتمل أن يكون زرع الكبد المِثلي orthotopic شافياً لداء ڤون جيرك, كما ذكر أن زرع النقي يصلح قلة العدلات.

14- الصمم الوراثي

تقدر منظمة الصحة العالمية أن نحو 360 مليون نسمة (5% من سكان العالم تضم 32 مليون طفل) يعانون نقص سمع مسبباً للعجز. يضاف إليهم 364 مليون نسمة لديهم نقص سمع خفيف. يمكن الوقاية من إصابة نصف هذه الأعداد.

السببيات:

تشمل الأسباب الخِلقية تشوهات صيوان الأذن والقناة الأذنية الظاهرة وغشاء الطبل والعُظيمات.

أما سبب فقد السمع الحسي العصبي (ف س ح ع)؛ فقد يكون خلقياً أو مكتسباً. يُعدّ الڤيروس المضخم للخلايا (CMV) cytomegalovirus من أكثر العوامل الخمجية المسببة لفقد السمع الحسي العصبي الخِلقي (الذي يصيب الجنين) شيوعاً, ومن الأسباب بعد الولادية الخمجية الأخرى الخمج الوليدي بالعقديات بيتا والتهاب السحايا الجرثومي في أي عمر.

 يرجح أن تبلغ الأسباب الوراثية لفقد السمع الحسي العصبي (ف س ح ع) 50% من الحالات. قد ترافق فقد السمع الحسي العصبي الوراثي شذوذات أخرى أو قد يكون جزءاً من متلازمة معروفة، أو يكون معزولاً. يغلب أن ترافق ف س ح ع  شذوذات الأذن والعين واضطرابات استقلابية وعضلية هيكلية وجلدية وكلوية وعصبية.

إن فقد السمع الصبغي الجسدي السائد مسؤول عن نحو 10% من كل حالات ف س ح ع الطفولي. تمثل متلازمة فاردنبيرغ Waardenburg (الأنماط I وII) والمتلازمة الكلوية الأذنية الخيشومية branchiootorenal اثنتين من أكثر المتلازمات الصبغية الجسدية المرافقة لـ ف س ح ع المتلازمي syndromic شيوعاً. يشار إلى أنماط ف س ح ع برامزة codon من أربعة أحرف ورقم: تشير الأحرف DEF إلى الصمم, ويشير الحرف A: إلى الحالات السائدة, والحرف B: إلى الحالات المتنحية, ويشير الرقم إلى ترتيب كشف الجين. فمثلاً تشير DEFA13 إلى ف س ح ع سائد ترتيبه 13. تشمل حالات ف س ح ع الصبغية الجسدية السائدة - إضافة إلى المتلازمتين السابقتين- طفرات في الجينات DFNA 1-18, 20-25, 30, 36, 38, وطفرات في جين الكريستالين (chrystallin (CRYM.

أما ف س ح ع الوراثي الصبغي الجسدي المتنحي المتلازمي وغير المتلازمي؛ فهو مسؤول عن نحو 80% من حالات إصابة الأطفال. ومن أكثر متلازمات ف س ح ع الصبغي الجسدي المتنحي شيوعاً ثلاث متلازمات، هي: متلازمة Usher (الأنماط I,II,III: يرافق جميعها عمى والتهاب شبكية صباغي) ومتلازمةPendred ومتلازمة Jervell and Lang-Nielson (شكل من أشكال متلازمة QT الطويلة). تشمل الحالات الصبغية الجسدية المتنحية الأخرى متلازمة Alstrom ومتلازمة Bartter من النمط 4 وعوز البيوتينيدازbiotinidase وطفرات في الجيناتDFNB 1-18, 20-23, 26-27, 29-33, 35-40, 42, 44 46, 48, 49, 53. ، يسهل في الأطفال المصابين بفقد السمع التلازمي تحديد اختطار فقد السمع، وتكون مراقبتهم لذلك مراقبة كافية. وعلى النقيض يكون التشخيص أكثر صعوبة في فقد السمع اللامتلازمي.

قد يرافق الاضطرابات الصبغية - مثل تثلث الصبغي 13-15 وتثلث الصبغي 18 وتثلث الصبغي 21 - أيضاً اعتلال سمعي. وقد يصاب المصابون بمتلازمة Turner بفقد سمع توصيلي أو حسي عصبي أو مختلط، وقد يكون فقد السمع مترقياً. كما قد تؤدي الاضطرابات الجينية المتقدرية إلى ف س ح ع.

وقد يرافق الحالات أو الأمراض أو المتلازمات التي تضم شذوذات وجهية قحفية فقد سمع توصيلي، ومن المحتمل أن ترافق فقد سمع حسي عصبي. تشمل التشوهات الخلقية التي تسبب فقد سمع توصيلي(ف س ت) تشوهات العظيمات وبنى الأذن الوسطى ورتق مجرى السمع الظاهر.

التوعية الوراثية:

يتوجب على عائلات الأطفال المشخص لديهم فقد السمع الحسي العصبي أو متلازمة مرافقة لفقد السمع الحسي العصبي و\أو فقد السمع التوصيلي أن تأخذ بالحسبان إجراء التوعية الوراثية التي تسمح لها بمناقشة احتمالات إصابة أفراد آخرين في الحمول القادمة. يساعد طبيب الوراثة أيضاً على التقييم وعلى إجراء الاختبارات المستقبلية للمريض المصاب بفقد السمع من أجل وضع التشخيص.

1- اختطار الإصابات:

I- شقيق المريض:

أ- فقد السمع الوراثي الصبغي الجسدي السائد:

1َ-50% اختطار وراثة أليل طافر؛ إذا كان أحد والدي الُمستلفِت (أول مصاب في العائلة) مصاباً.

2َ- قد يختلف النمط الظاهري للمرض ووخامته بين الأفراد ذوي الطفرة نفسها بحسب المتلازمة النوعية, وهكذا قد لا يستطاع التنبؤ بعمر البدء و\أو ترقي المرض.

ب- فقد السمع الوراثي الصبغي الجسدي المتنحي:

1َ- قد يكون الشقيق أصم بنسبة اختطار 25%.

2َ- وقد يكون سليماً يحمل طفرة الصمم بنسبة 50%.

3َ- أو يكون سليماً لا يحمل المرض بنسبة 25%.

4َ- قد يختلف النمط الظاهري للمرض ووخامته بين الأفراد ذوي الطفرة نفسها بحسب المتلازمة النوعية, وهكذا لا يُستطاع التنبؤ بعمر البدء و/أو ترقي المرض.

5َ- الأشقاء الذين يحملون نمطاً جينياً GJB2 (الذي يرمِّز بروتيناً يدعى connexin 26) متطابقاً مع المستلفت المصاب بالصمم الوخيم – العميق, تكون نسبة الاختطار بأن يكونوا صماً بدرجة وخيمة- عميقة 91% وأن يكونوا صماً بدرجة خفيفة – معتدلة بنسبة 9%.

6َ- الأشقاء الذين يحملون نمطاً جينياً GJB2 متطابقاً مع المستلفت المصاب بالصمم الخفيف-المتوسط يكون اختطار إصابتهم بصمم خفيف- معتدل 66% واختطار إصابتهم بصمم وخيم-عميق 34%.  

ج- فقد السمع الوراثي المرتبط بالإكس:

1َ- الأم الحاملة للطفرة يكون اختطار نقل الطفرة لكل جنين بنسبة 50%: فإذا كان ذكراً؛ أصيب بالصمم, وإذا كان أنثى؛ فتكون حاملة للطفرة، وتسمع على الأرجح.

2َ- الأم غير الحاملة: يكون اختطار إصابة الأشقاء منخفضاً؛ لكنه أعلى من الاختطار بين عموم السكان بسبب احتمال وجود تزيق الخط الإنتاشي germline mosaicism

3َ- قد تختلف الوخامة والنمط الظاهري للمرض بين الأفراد حاملي الطفرة نفسها بحسب المتلازمة النوعية, وهكذا فقد لا يستطاع التنبؤ بعمر البدء و/أو ترقي المرض.

د- الاضطرابات المتقدرية المرافقة لفقد السمع:

1َ- يعتمد الاختطار بالنسبة إلى الأشقاء على الحالة الجينية للأم: تُلفى في أم المستلفت عادة الطفرة المتقدرية، وقد تكون عرضية أو لا عرضية (يلاحظ أن الأب ليس في اختطار امتلاكه الطفرة المتقدرية mtDNA المسبّبة للمرض).

2َ- إذا ملكت الأم الطفرة؛ فجميع أشقاء المريض في اختطار إصابتهم بالصمم.

II -أبناء المريض:

1ً- فقد السمع الوراثي الصبغي الجسدي السائد:

أ-50% اختطار نقل الإصابة لكل طفل.

ب- وإذا بدا أن سبب المرض طفرة جديدة de novo mutation في المستلفت (لا أب المستلفت ولا أمه المصابين بالصمم الصبغي الجسدي السائد يحمل طفرة مسببة للصمم أو أي دليل سريري على الإصابة بالمرض)؛ يجب البحث عن التفسيرات غير الطبية المحتملة (كانفجار شديد مثلاً).

ج- قد تختلف الوخامة والنمط الظاهري للمرض بين الأفراد حاملي الطفرة نفسها بحسب المتلازمة النوعية, وهكذا فقد لا يستطاع التنبؤ بعمر البدء و\ أو ترقي المرض.

2ً- فقد السمع الوراثي الصبغي الجسدي المتنحي: كل الذرية حملة بالضرورة.

3ً- فقد السمع الوراثي المرتبط بالإكس: ينقل الذكر المصاب الطفرة إلى جميع بناته وإلى كل أبنائه.

4ً- فقد السمع الوراثي المتقدري: كل ذرية الإناث الحاملات للطفرة في اختطار إصابتهم بالمرض, في حين يكون جميع أبناء الذكر المصاب في منأى عن الإصابة.

التشخيص قبل الولادي:

أ‌-من الممكن تقنياً تشخيص بعض أشكال فقد السمع الوراثي قبل الولادي بتحليل الدنا المستخلص من الخلايا الجنينية التي يُحصل عليها بـ: (1) - بزل السلى الذي يجرى نحو الأسبوع الحملي 15-18. (2) - اعتيان الزغابات المشيمائية CVS الذي يجرى نحو الأسبوع الحملي 10-12.

ب‌- يجب تحديد الطفرة المُسبِّبة للصمم في العائلة قبل التفكير بإمكان إجراء الاختبار قبل الولادي.

ج - التشخيص الوراثي قبل التعشيش (PGD): قد يتوفر للعائلات التي حددت فيها الطفرة المسببة للصمم.

العلاج:

1- يحدد خيار التأهيل المناسب مثل:

أ‌-المساعِدات السمعية.

ب‌- الجهائز اللمسية الاهتزازية vibrotactile devices.

2- زرع القوقعة: يؤخذ بالحسبان في الأطفال فوق 12 شهراً المصابين بفقد السمع الوخيم-العميق.

3- إن التدخل السمعي المبكر بالتضخيم أو الجراحة الأذنية أو زرع القوقعة أمر أساسي من أجل الوصول إلى تطور معرفي مثالي؛ ولا سيما في الأطفال المصابين بالصمم قبل اكتساب مهارة الكلام.

15 - أدواء عديد السكاريد المخاطي

أ‌-داء عديد السكاريد المخاطي نمط I Mucopolysaccharidosis I

مرض وراثي صبغي جسدي متنحٍّ يراوح وقوعه بين 3,5 و 4,5 لكل 100000 ولادة حية.

ينجم المرض - كغيره من أدواء عديد السكاريد المخاطية الأخرى- عن طفرة في جين مرمِّز لإنزيم من إنزيمات الجسيمات الحالَّة lysosomal الضرورية لتدرك (GAG`s) glycosaminoglycans (acid mucopolysaccharides). الـ GAG`s كربوهيدرات معقدة طويلة السلسلة مكونة من أحماض يورينية uronic وسكاكر أمينية وسكاكر حيادية. أما أصناف الـ GAG`s الرئيسية؛ فهي:

chondroitin-4-sulfate, chondroitin-6-sulfate, heparan sulfate, dermatan

sulfate, keratan sulfate, and hyaluronan.

ترتبط هذه المواد- باستثناء hyaluronan- ببروتين لتشكيل البروتيوغليكانات proteoglycans، وهي المكونات الرئيسية للمادة القاعدية للنسيج الضام وللأغشية النووية والهيولية. تتدرك degradation البروتيوغليكانات عن طريق تحلل بروتين النواة البروتينية، يلي ذلك تدرك منتظم لجزيء الغليكوزامينوغليكان. يؤدي فشل هذا التدرك- بسبب نقص إنزيم من إنزيمات الجسيمات الحالة الطافرة- إلى تراكم قطع الغليكوزامينوغليكان داخل الجسيمات الحالة. تتراكم الجسيمات الحالة المتوسعة في الخلية معرقلة وظيفتها مؤدية إلى ظهور طراز مميز سريري ومخبري (كيميائي حيوي وشعاعي).

 وراثيات داء عديد السكاريد المخاطي نمط I وعيوبه الأساسية:

1- ينجم هذا المرض عن طفرة في جين IDUA المتوضع في 4p16.3 الذي يرمز إنزيم α-L-iduronidase. يبلغ حجم الجين 19 Kb، ويتكون من 14 إكسوناً. كشف تحليل الطفرات في هذا المرض طفرتين رئيسيتين: W402X و Q70X، وهما مسؤولتان عن أكثر من نصف الحالات. تسبب هاتان الطفرتان تشكل رامزة تَوَقُّف stop codons؛ مما يؤدي إلى غياب الإنزيم غياباً كاملاً (طفرة العدم null mutation).

يؤدي عوز إنزيم α-L-iduronidase إلى طيف واسع من الأعراض السريرية؛ يراوح بين داء هيرلر الوخيم وداء شي Scheie اللذين هما طرفا الطيف السريري الواسع. تؤدي الطفرة الهُرائية nonsense المتماثلة الألائل إلى أشكال وخيمة من داء عديد السكاريد المخاطي I, في حين يرجح أن تحافظ الطفرة المُغلِّطة missense على بعض الفعالية الإنزيمية المتبقية المرافقة للشكل الأخف للمرض.

داء هيرلر Hurler:

يُحدث هذا الشكل من داء عديد السكاريد المخاطي I اضطراباً وخيماً مترقياً فيه إصابة عضوية ونسيجية متعددة تسبب الموت المبكر؛ بعمر 10 سنين عادة.

يظهر الرضيع المصاب بمتلازمة هيرلر طبيعياً حين الولادة؛ لكن يغلب أن تظهر فيه الفتوق الأربية. يوضع التشخيص بين سن 6 و 24 شهراً مع ظهور الضخامة الكبدية الطحالية والملامح الوجهية الخشنة وتغيم القرنية corneal و اللسان الكبير والجبهة البارزة وتيبس المفاصل (اليد المخلبية) والقامة القصيرة وخلل تنسج الهيكل العظمي. يصاب معظم المرضى بأخماج ناكسة في السبيل التنفسي العلوي والأذن وبتنفسٍ ذي ضجيج وبنجيج discharge أنفي غزير مستمر (الشكلان 11-12).

الشكل (11) رأس كبير مع بروز الجبهة والملامح الوجهية الخشنة وتباعد العينين والتغيم القرني وانخفاض جذر الأنف واللسان الكبير والعنق القصير.

 

 

الشكل (12) اليد المخلبية.

 

يُظهر التصوير الشعاعي العلامات الشعاعية، وأبكرها هي الأضلاع الثخينة وأجسام الفقرات البيضوية والشذوذات الهيكلية في الأصابع وأجدال diaphyses العظام الطويلة.

داء هيرلر-شي Hurler-Scheie:

يكون النمط الظاهري لهذا المرض متوسطاً بين داء هيرلر وداء شي، ويتميز بإصابة جسدية مترقية تشمل خلل التعظم المتعدد مع خلل وظيفي عقلي خفيف أو من دونه. تبدأ الأعراض بالظهور بين السنتين الثالثة والثامنة، وتستمر البقيا حتى سن البلوغ (الشكل 13).

الشكل (13) مريض مصاب بمتلازمة هيرلر- شي عمره 14 سنة. قصر قامة, قامة نصف جاثمة, تيبس المفاصل.

 

داء شي Scheie:

داء خفيف مقارنة بغيره، يتميز بتيبس المفاصل وإصابة الصمام الأبهري والتغيم القرني وخلل التعظم المتعدد الخفيف. تبدأ الأعراض المهمة بعد سن الخامسة، ويوضع التشخيص بين السنتين العاشرة والعشرين. ذكاء المرضى طبيعي، وطولهم كذلك طبيعي. قد ينسد المسلك الهوائي مسبباً توقف النفس النومي الذي يتطلب فغر الرغامى.

التشخيص:

يسوّغ الشك السريري إجراء المسح الشعاعي الهيكلي (صدر, عمود فقري, يدان, حوض) الذي قد يبدي علامات مبكرة لخلل التعظم المتعدد. الخطوة التشخيصية التالية هي قياس GAG في البول؛ وإجراء تحليل كمي لـ GAG أو تحليل قلائل السكاريد oligosaccharide بقياس الطيف الكتلوي الترادفي Tandem mass spectrometry الذي يكشف أنماطاً نوعية لداء عديد السكاريد. وتؤكد مقايسة إنزيم α-L-iduronidase التشخيص.

 

التشخيص قبل الولادي:

متوفر، ويجرى على الخلايا المزروعة من خزعة الزغابات المشيمائية أو السلى amniotic fluid.

التشخيص بتحليل الطفرة ممكن؛ إذا حددت الطفرة عند فرد في العائلة

التشخيص قبل التعشيش كذلك ممكن إذا حددت الطفرة.

العلاج:

يجرى زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم والإعاضة الإنزيمية في مؤسسات متخصصة. حسَّن زرع النقي الأعراض الجسدية للمرض تحسيناً كبيراً.

التوعية الوراثية:

1-اختطار الحدوث:

أ‌-عند شقيق المريض: 25%

ب‌-عند ذرية المريض: في داء شي, غير مرتفع ما لم يكن الزوج حاملاً للمرض. أما في داء هيرلر وهيلر- شي؛ فلا يصل المريض إلى سن الإنجاب.

 

ب - داء عديد السكاريد نمط III

داء سانفيليبو sanfilippo

واحد من أكثر متلازمات أدواء عديد السكاريد المخاطية شيوعاً. يراوح انتشاره بين 1\24000 و 1\ 200000.

يؤلف داء سانفيليبو مجموعة متغايرة جينياً؛ لكنها متشابهة سريرياً مؤلفة من أربعة أنماط معروفة. ينجم كل نمط عن عوز إنزيمي مختلف يشارك في تدرك سلفات الهيباران. وجدت طفرات جينية في كل حالات أدواء عديدة السكاريد III  MPS III التي عزل فيها الجين.

هناك تفاوت في النمط الظاهري بين حالات سانفيليبو؛ لكن أقل مما في الأنماط الأخرى من أدواء عديد السكاريد المخاطية. يتميز المصابون بداء سانفيليبو بإصابة الجملة العصبية المركزية إصابة وخيمة بطيئة الترقي مع مرض جسدي خفيف (الشكل 14).

 

الشكل (14) طفل عمره 5 سنوات مصاب بداء سانفيلبو. يبدوالحاجبان الثخينان, الشعر الخشن.

 

 

يتفرد داء سانفيليبو من بين أدواء عديد السكاريد المخاطية بعدم التناسب هذا. يبدأ ظهور الملامح السريرية بين عمر السنتين وستّ سنوات في طفل بدا طبيعياً في السابق. تضم الملامح اللافت للنظر تأخر التطور, فرط النشاط والسلوك العدواني, الشعر الخشن, الشعرانية, اضطرابات النوم, ضخامة كبدية طحالية خفيفة. يشيع التأخر في تشخيص داء سانفيليبو بسبب الملامح الجسدية الخفيفة وفرط النشاط وبطء سير الإصابة العصبية. يحدث التدهور العصبي الوخيم في معظم المرضى بعمر 6-10 سنوات مع تدهور المهارات الاجتماعية والتلاؤمية بسرعة. تشيع المشاكل السلوكية الوخيمة كاضطرابات النوم وفرط النشاط غير المسيطر عليه وسورات غضب مزاجية وسلوك تخريبي وعدوانية جسدية.

التشخيص:

1-ارتفاع إطراح هيباران سلفاتhepran sulfate في البول.

2-بالتصوير: يُظهر التصوير الشعاعي درجة خفيفة من خلل التعظم المتعدد، ويظهر التصوير المقطعي المحوسب CT في البداية ضموراً قشرياً خفيفاً إلى متوسط يصبح وخيماً في المراحل المتأخرة.

يُؤكد التشخيص بالمقايسة الإنزيمية النوعية؛ كما أن التحليل الجزيئي متوفر.

التوعية الوراثية:

1-اختطار العودة:

أ‌-شقيق المريض: 25%.

ب‌-ذرية المريض: لا ينجب بسبب التخلف العقلي.

2-التشخيص قبل الولادة:

أ‌-عند الأجنة التي في حال اختطار إصابتها بـ: MPSIII A:

- معايرة فعالية السلفاميداز باستخدام مقايسة الفعالية الشعاعية في الخلايا السلوية وفي الزغابات المشيمائية CVS.

ب - الأجنة التي في حال اختطار إصابتها بـ MPSIII B:

1-مقايسة فعالية إنزيم a-N-acetylglucosaminidase في الخلايا السلوية المزروعة وفي عينة الزغابات المشيمائية CVS.

2-ارتفاع مستوى السلفات هيباران في السائل السلوي.

3- التشخيص الجزيئي.

ج - الأجنة التي في حال اختطار إصابتها بـ MPSIIID:

1-مقايسة بمقياس الطيف الضوئي لفعالية N-acetyl –α-glucasamine-6-sulfatase.

2-التحليل الجزيئي في عائلات محددة.

التدبير:

1-معالجات داعمة وأعراضية.

2-زرع النقي قابل للتطبيق من دون تحسن عصبي.

 

 

16- تهدل الجلد الخِلقي

Cutis laxa

يسمى أيضاً انحلال النسيج المرن المعمم، وهو مجموعة متغايرة من الاضطرابات يجمع بينها شذوذات النسيج المرن، وتتظاهر بجلد فضفاض غير مرن معطياً مظهر الشيخوخة المبكرة.

وراثيات المرض وعيوبه الأساسية:

1)التغاير الجيني:

I- تهدل الجلد الصبغي الجسدي المتنحي, وهي حالة متغايرة جينياً, وتشكل النمط الأكثر شيوعاً ويقسم هذا النمط إلى ثلاثة أنماط فرعية:

1ً- نمط  I, أقل تواتراً من النمط II.

2ً- النمط IIA, يرافقه تأخر نمو وتطور, وهو تهدل جلد مع اضطراب خلقي في الارتباط بالغلوكوزيل glycosylation أو من دون ذلك.

3ً- النمط IIB: ترافقه مظاهر تشبه الشُّياخ progeroid.

II-تهدل الجلد الصبغي الجسدي السائد.

III- تهدل الجلد المرتبط بالإكس المتنحي؛ ويسمى حالياً متلازمة إهلر- دانلوس Ehlers - Danlos النمط IX.

2) العيوب الجزيئية والكيميائية الحيوية:

1ً- تكون الطفرة في النمط I مغلطة متماثلة الألائل (T998C) في جين fibulin5 (FBLN5).

2ً- ينجم النمط IIA عن طفرة في الجين الليزوزومي ATPase. وهو اضطراب مركّب وُصف في أطفال مصابين بتهدل الجلد المرافق لإصابة جملة عصبية مركزية وخيمة وعيوب الهجرة الدماغية وفقد السمع.

3ً- ينجم النمط IIB عن طفرة في جين PYCR1.

المظاهر السريرية:

النمط الصبغي الجسدي المتنحي أكثر شيوعاً من السائد ويكون النمط I الأسوأ إنذاراً مع نفاخ رئوي وفتوق سرية وأُربية ورتوج معدية معوية وبولية مثانية.

يسمى النمطII  تهدل الجلد مع الرخاوة المفصلية وتأخر التطور، ويبدو في المرضى وجه يوحي بالتقدم بالسن بسبب تعمق الطيات الجلدية, كما تميل الشقوق الجفنية إلى لأسفل، ويزيد ارتخاء الجفن والشتر الخارجي ectropion أحياناً مظهر التقدم في السن, وكذلك الأنف العريض المسطح, وتدلي الخدين, وقِصر عُميد columella الأنف, والأذنان الكبيرتان (الشكل 15).

الشكل (15 طفل عمره ست سنوات مصاب بتهدل الجلد من النمط الصبغي الجسدي المتنحي II. يلاحظ الوجه الموحي بتقدم السن, تدلي الخدين, وارتخاء الجفنين, والأنف العريض المسطح, وقصر عميد الأنف, والأذنان الكبيرتان.

بروز الطيات الجلدية (جلد رخو) حول الركبتين والبطن والفخذين (الشكل 16).

الشكل (16) الطفل نفسه يبدي جلداً رخواً في البطن والفخذين مع فتق أربي أيسر .

 

 

لا هشاشة جلدية ولا فرط مرونة ولا صعوبة في تندب الجروح.

ينجم خلع الوركين والمفاصل القابلة للبسط المفرط والفتق وتخلخل العظم والنفاخ الرئوي الوخيم عن انحلال النسيج المرن. كما يعاني المريض ضخامة البطين الأيمن والقلب الرئوي وبحة الصوت بسبب رخاوة الحبال الصوتية.

قد يتطور تهدل الجلد في الشكل السائد في أي عمر، وهو حميد عموماً، وحين يتظاهر في سن الرضاع قد ترافقه رخاوة الأربطة والتأخر في انغلاق اليوافيخ, وقد يظهر نفاخ الرئة وتظاهرات قلبية وعائية خفيفة.

التشخيص:

يبدي فحص الجلد التشريحي المرضي ندرة النسيج المرن وتقطعه في كامل الأدمة، وتكون الألياف المرنة متسعة ومتلازنة (متجمعة). كما يكون التشخيص الجزيئي ممكناً؛ إذا عُرِف الجين الطافر.

التوعية الوراثية:

يكون اختطار حدوث المرض في شقيق المريض في النمط الصبغي الجسدي المتنحي 25%، ولا يزداد في الشكل السائد؛ ما لم يكن أحد والدي المريض مصاباً.

أما في النمط المرتبط بالإكس إذا كانت الأم حاملاً بذكر؛ فيكون احتمال إصابته 50%، وإذا كانت حاملاً بأنثى؛ فيكون احتمال أن تكون حاملة 50%. وإن لم تكن الأم حاملة للمرض؛ يكن احتمال العودة في العائلة منخفضاً؛ ولكنه أعلى من عموم الناس لعدم معرفة اختطار تزيق الخط الإنتاشي عند الأم.

يكون اختطار ظهور المرض في ذرية المريض في النمط المتنحي غير مزداد ما لم يكن الزوج حاملاً أو مصاباً، و 50% في النمط السائد. أما في الشكل المرتبط بالإكس المتنحي؛ فينقل الذكر المصاب المرض إلى بناته فقط.

يعتمد التشخيص قبل الولادي على تحليل DNA الجنين المأخوذ من بزل السلى أو من الزغابات المشيمية CVS؛ إذا كانت الطفرة المسببة للمرض معروفة مسبّقاً. كما يفيد تحديد جنس الجنين في النمط المرتبط بالإكس المتنحي.

التدبير: المعالجة داعمة, الوقاية من الأخماج بالصادات, الجراحة التجميلية للجلد المتهدل.

17- السماك الشائع

Ichthyosis vulgaris (IV)

تسبب السماك الشائع IV طفرات صبغية جسدية سائدة أو متنحية في جين الفيلاجرين filaggrin -(الفيلاجرين هو بروتين مُكَدِّس للخيط filament-aggregating الذي يشبه الهيكل الخلوي من نمط خيط الكيراتين)- مسببة انخماص الخلايا المحببة وتحولها إلى شكل خلايا حرشفية مسطحة كلاسيكية. تؤدي طفرات الفيلاغرين إلى نقص الحبيبات الكيراتوهيالينية نقصاً واضحاً أو إلى غيابها.

السماك الشائع من أكثر اضطرابات التقرن شيوعاً بوقوع 1\250 ولادة حية. يحدث البدء في السنة الأولى من العمر. في معظم الحالات يكون البدء مخاتلاً مكوناً من خشونة سطح الجلد فقط. أكثر مناطق التفلس وضوحاً هي الوجوه الباسطة للأطراف؛ ولا سيما الساقين (الشكل 17).

 

الشكل (17) وسوف فوق الساق في السماك الشائع.

 

لا تصاب الوجوه العاطفة، ولا يصاب البطن والعنق والوجه نسبياً. ويشيع نسبياً تقران الجريبات الشعرية؛ ولا سيما أعلى الذراعين والفخذين وفرط تقران الراحتين والأخمصين والتأتب atopy. يزداد التفلس وضوحاً في الشتاء، وقد يغيب غياباً كاملاً في أشهر الصيف.  

المعالجة: عرضية.

 

18- داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي

Hereditary hemochromatosis

اضطرابوراثي شائعيحدث في استقلابالحديد،وهو أكثر الأمراض الوراثيةالصبغية الجسديةالمتنحية شيوعاً فيالقوقازيين (الأوربيينوالأمريكيين) بانتشار 1/300 – 1/500 فرد. يتميز المرضبارتفاع امتصاصالحديد يؤديإلى حمله على نحو مفرطمترقٍّ.

وراثياتالمرض وعيوبهالأساسية:

1- نمط الانتقالالوراثي:صبغي جسديمتنحٍّ.

2-السبب: طفرة مفردةفي جين HFE المحمولعلى الصبغي6p21.3.يرمز جين HFE بروتيناًسكرياً يسمى HFE يرتبطبمستقبلة الترانسفيرينمنقصاً ألفتهاللترانسفيرينالمرتبط بالحديدسامحاً بالقبط uptake الخلويللترانسفيرينالمرتكز علىالحديد.

3- طفرتان شائعتان (من نمطالطفرة المُغَلِّطة missense)، هما:

C282Y - : مسؤولةعن معظمحالات المرض (>80% منحالات المرضفي أرجاءالعالم), وإذا كانت متماثلةالألائل؛ يكونالفرد فياختطار مرتفعلظهور أعراضداء ترسبالأصبغة الدمويةالوراثي. وإذ كانت متخالفةالألائل يكونلدى الحاملمستوى مرتفعمن إشباعالترانسفيرين،ويندر أنيتأذى عضومن أعضائه.

- الطفرةH63D : منغير المرجحأن تسببحالة تماثلالألائل منهاأعراض المرض.

- طفراتأخرى لجين HFE: أكثرها شيوعاًطفرة ً S65C.

-الفيزيولوجياالمرضيةفيداءترسبالأصبغةالدمويةالوراثي: ارتفاعغير ملائمفي امتصاصالحديد منالأمعاء بسببالطفرات فيجين HFE.

الملامحالسريرية:

متنوعة،ووسطي عمرالفرد عندبدء ظهورالأعراض 51سنة فيالذكور. أماالإناثالمتماثلة الألائل؛فإن احتمالظهور الأعراضعندهنأقل ممافي الذكور (نقص الانتفاذ penetrance المرضيفي الإناث)،ويكون العمرالوسطي لظهورالأعراض لديهن 50عاماً.

أعراضالمرض يغلبأن تكونمخاتلة فيالبداية تتجلىبآلام مفصليةمبهمة, تعب, نوام, خمول, خسارة وزن. أما التظاهراتالمـتأخرة التيتظهر حينتراكم حديدالأنسجة على نحومترقٍّ؛فتكون تغيرلون الجلد, والتهاب المفاصل،,الضخامةالكبدية وهيأكثر العلامات السريريةشيوعاً, والضخامةالطحالية, والتشمع, وفرط الضغطالبابي الذييسبب الحبن. كما تظهرسرطانة الخلاياالكبدية في 30% من المرضى،وقد يعانيالمريض اعتلالَقلب توسعياً, واضطراب نظمالقلب, وفشلالقلب, والسكري, وقصور غددتناسلية نخامياً, وقصور الدرقية.

التشخيص:ارتفاع فيرّيتينالمصل, ارتفاعقيمة إشباعترانسفيرين- حديد (≥ 60% في الرجالو≥ 50% في النساءعلى مرتينبفاصل مختلف)؛وهومشعر مبكروموثوق لفرطحمل الحديدالوراثي.

التشخيصالوراثي الجزيئي: في أولحالة فيالعائلة كانفيها مستوىإشباع الترانسفيرين-الحديدأكثر من 45%. تجرىالدراسة النسيجيةللكبد بعدالتشخيص الجزيئيللمرض.

كشفالحامل ممكنبشرط تحديدطفرتي جين HFE فيفرد منأفراد العائلةذات الاختطار.

يجريتحري screening المرضبتحليل إشباعالترانسفيرينوالسعة الرابطةللحديد غيرالمشبعة.

تدبيرالمرض: الفصادة الدورية.

التوعيةالوراثية:

1- اختطارالإصابة:

أ‌-احتمال إصابة شقيقالمريض: 25%؛إذا كانالوالدان حملة. 50%؛إذا كانأحد الوالدين مصاباًمتماثل الألائلوالآخر حاملاًلطفرة فيجين HFE.

ب‌-نسلالمريض: احتمالأن يكونزوجه حاملاًلطفرة HFE1\9 ؛ ومن ثمّ يكون احتمال أن ينجب الحامل طفلاً مصاباً بالمرض نحو 5% (1\9×1\2=1\18).

2-التشخيص قبل الولادي:

ممكن عملياً حين تحديد طفرتي المرض في العائلة. لكن من النادر أن يجرى؛ لأن ظهور أعراض المرض يكون متأخراً (في سن الكهولة)، وهو قابل للعلاج.

 

 

---

- التصنيف : الأمراض الوراثية - المجلد : المجلد السادس عشر، طبعة 2018، دمشق مشاركة :